HEART PROTECTION STUDY: SIMVASTATIN
BEI HOHEM KORONAREN RISIKO

Seit Anfang Juli liegt mit der Heart Protection Study (HPS) die größte randomisierte Interventionsstudie zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit einem Statin vor. Die "Meilensteinstudie" wurde mit öffentlichen und industriellen Geldern finanziert, aber unabhängig von der Industrie geplant und durchgeführt. In einem 2x2-faktoriellen Design werden Nutzen und Risiken von täglich 40 mg Simvastatin (DENAN, ZOCOR) bzw. eines Cocktails aus 600 mg Vitamin E (EUSOVIT u.a.), 250 mg Vitamin C (CEBION u.a.) und 20 mg Betakaroten (BETACAROTIN 20 u.a.) im Vergleich mit Plazebo untersucht.1,2

Ein lebensverlängernder Nutzen von Statinen ist bislang nur für Simvastatin und Pravastatin (MEVALOTIN, PRAVASIN) und nur bei Patienten nach Herzinfarkt oder (in-)stabiler Angina pectoris belegt.3,4 In die Heart Protection Study wurden zwischen 1994 und 1997 20.536 Erwachsene im Alter von 40 bis 80 Jahren aufgenommen, deren Gesamtcholesterinwert nicht nüchtern mindestens 3,5 mmol/l (135 mg%) beträgt und die auf Grund ihrer Vorerkrankungen ein hohes Risiko haben, innerhalb der nächsten fünf Jahre an koronarer Herzkrankheit (KHK) zu sterben (siehe Kasten).

Zu den Ausschlusskriterien gehören neben den bekannten Gegenanzeigen für Statine wie Leber- und Muskelerkrankungen eine Nierenfunktionsstörung mit Serumkreatinin über 200 (mol/l (2,3 mg%), eine schwere Herzinsuffizienz sowie die Komedikation mit Ciclosporin A (SANDIMMUN u.a.), Fibraten oder hoch dosiertem Nikotinat. Der Randomisierung geht eine mehrwöchige Run-in-Phase voraus, in der unter anderem die individuelle LDL-senkende Wirkung von Simvastatin gemessen wird. Patienten, deren Hausärzte eine klare Indikation oder Kontraindikation der Statintherapie für sie sehen, werden nicht randomisiert. Im Verlauf der Studie werden die Teilnehmer und ihre Hausärzte über die Ergebnisse anderer relevanter Statinstudien informiert und ermutigt, ein "Nicht-Studien"-Statin zu verwenden, wenn diese Therapie angezeigt erscheint.1

Nach durchschnittlich fünfjähriger Studiendauer nehmen 18% der Verumgruppe kein Statin mehr ein, während 32% der Plazebogruppe inzwischen ein Statin verwenden. Die Nachbeobachtung ist in beiden Gruppen bei über 99% vollständig. Unabhängig von Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen oder Ausgangswert sinkt das LDL unter Simvastatin um durchschnittlich 1 mmol/l (39 mg%).

Die Gesamtsterblichkeit - einer der primären Endpunkte - ist in der Statingruppe mit 12,9% signifikant geringer als unter Plazebo mit 14,7% (Number needed to treat [NNT] = 56). Dieser Unterschied kommt hauptsächlich durch den Einfluss auf koronare Todesfälle zustande (5,7% vs. 6,9%; NNT = 84). Nicht vaskuläre Todesursachen werden nicht beeinflusst (5,3% vs. 5,6%). Schwere vaskuläre Ereignisse (nicht tödliche und tödliche Herzinfarkte [8,7% vs. 11,8%; NNT = 33] und Schlaganfälle [4,3% vs. 5,7%; NNT = 72] sowie Revaskularisierungseingriffe [9,1% vs. 11,7%; NNT = 39]) werden jeweils einzeln und in der Gesamtheit (19,8% vs. 25,2%; NNT = 19) hoch signifikant gemindert. Hämorrhagische Schlaganfälle bleiben unbeeinflusst (jeweils 0,5%).

Der klinische Nutzen von Simvastatin deutet sich bereits im ersten Studienjahr an und wird ab dem zweiten Jahr signifikant. Schwere vaskuläre Ereignisse werden in allen durch Alter, Geschlecht, Ausgangscholesterinwerte, Ansprechen auf Simvastatin und Raucherstatus bestimmten Subgruppen konsistent und signifikant um etwa 25% gesenkt. Dies gilt vor allem auch für die drei auf Grund der Einschlussdiagnose KHK, Atherosklerose anderer Arterien und Diabetes (siehe Kasten) gebildeten Subgruppen. Eine Auswertung der kleinen Gruppe der allein auf Grund ihres Bluthochdrucks aufgenommenen Männer liegt allerdings nicht vor. Insbesondere bringt Simvastatin in der HPS im Unterschied zu Pravastatin in CARE*5 und LIPID*4 auch bei initialen LDL- Werten von unter 3 mmol/l (116 mg%), ja sogar noch von unter 2,6 mmol/l (100 mg%) einen signifikanten und im Ausmaß dem der Gesamtgruppe vergleichbaren, relevanten klinischen Nutzen. Über 70-jährige Teilnehmer profitieren ähnlich wie jüngere. Dies gilt auch für die Gruppe der bei Studienbeginn 75- bis 80-Jährigen. Der Effekt von Simvastatin addiert sich zu dem von Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.), Betablockern und ACE- Hemmern. Anders als in epidemiologischen Studien wirkt sich Simvastatin in der HPS weder auf kognitive Störungen noch auf das Knochenbruchrisiko und die Lungenfunktion aus.

Statin-typische Leber- und Muskelschädigungen sind in der HPS vergleichsweise selten: Anhaltende Erhöhungen der GPT auf mehr als das Vierfache der oberen Norm treten unter Verum bei 0,09% auf, unter Plazebo bei 0,04%. Zu Therapieabbruch wegen Leberenzymerhöhung kommt es bei 0,5% vs. 0,3%. Jeweils 33% der Teilnehmer klagen zu mindestens einem Zeitpunkt über Muskelbeschwerden, bei jeweils 0,5% wird die Behandlung deshalb abgebrochen. Myopathie definiert als Muskelbeschwerden plus Kreatinkinase über dem Zehnfachen der oberen Norm wird bei 0,1% vs. 0,04% festgestellt, Rhabdomyolyse bei 0,05% bzw. 0,03%.

Bei Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut ergibt sich ein Trend zu Ungunsten von Simvastatin (2,4% vs. 2%). Die Häufigkeit aller anderen Karzinome unterscheidet sich nicht (zusammen 7,9% vs. 7,8%).

Die tägliche Einnahme des Vitamin-Cocktails aus Vitamin E, C und Betakaroten hat keinen Einfluss auf Sterblichkeit (14,1% vs. 13,5%), schwere Herzkreislaufkomplikationen (jeweils 22,5%) und Krebserkrankungen (7,8% vs. 8,0%).2 Die Prävention mit Antioxidanzien hat somit wie in anderen randomisierten Studien keinen Nutzen. Bedenken bestehen zudem für Raucher wegen erhöhter Lungenkrebsrate und Sterblichkeit unter Betakaroten in zwei großen Studien (ATBC**,6 CARET**7; a-t 1997; Nr. 12: 126), die durch die HPS zwar nicht bestätigt, wegen der andersartigen Studienpopulation jedoch auch nicht ausgeräumt werden.

 Täglich 40 mg Simvastatin (DENAN, ZOCOR) senken nach der jetzt publizierten Heart Protection Study (HPS) Morbidität und Mortalität nicht nur nach Herzinfarkt, sondern auch bei Patienten im Alter zwischen 40 und 80 Jahren mit Gesamtcholesterin über 135 mg%, die auf Grund symptomatischer atherosklerotischer Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit [KHK], Insult oder periphere artierielle Verschlusskrankheit) und/oder Diabetes mellitus ein hohes Risiko haben, Herzkreislaufkomplikationen zu erleiden.

 Ausschlaggebend für die Indikationsstellung ist nicht mehr das Vorliegen einer bekannten KHK, sondern das individuelle Risiko von Herzkreislaufkomplikationen.

 Simvastatin verringert nicht nur das Risiko koronarer Ereignisse, sondern auch von ischämischem Schlaganfall und peripheren revaskularisierenden Eingriffen.

 Die HPS bestätigt den Nutzen von Simvastatin auch für über 75- Jährige und für Frauen.

 Der klinische Nutzen von Simvastatin erweist sich als unabhängig von der Höhe des Serumcholesterins und seiner Unterfraktionen sowie von der individuellen LDL-senkenden Wirksamkeit. Die Therapiesteuerung nach LDL-Werten verliert daher ihren Stellenwert.

 Das Risiko schwerer Leber- und Muskelschäden durch Simvastatin ist gering. Arzneimittelstörwirkungen sind allerdings erfahrungsgemäß im klinischen Alltag häufiger als unter Studienbedingungen.

 Die Prävention mit Vitamin-Cocktails aus Vitamin E, Vitamin C und Betakaroten ist nutzlos und überflüssig.