a-t 2004; 35: 81-2

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NEUES "ATYPISCHES" NEUROLEPTIKUM: ARIPIPRAZOL (ABILIFY)

Atypische Neuroleptika sollen weniger extrapyramidale Symptome verursachen und - weniger gesichert - Negativsymptome bei Schizophrenie besser beeinflussen als konventionelle Neuroleptika wie Haloperidol (HALDOL u.a.). Sie haben jedoch ihrerseits ein auffälliges Störwirkungsprofil mit ausgeprägter Gewichtszunahme, erhöhtem Diabetes- und kardiovaskulärem Risiko oder lebensbedrohlichen Blutschäden.1,2 Das neu eingeführte Chinolonderivat3 Aripiprazol (ABILIFY), das sich in seinem Wirkmechanismus von bisherigen Neuroleptika unterscheiden soll, wird als "das erste Atypikum der nächsten Generation" beworben.4 Aripiprazol soll sich durch "überlegene Verträglichkeit"4 auszeichnen.

EIGENSCHAFTEN: Bisherige Neuroleptika führen als Dopaminantagonisten zu Rezeptorblockade und verringerter Signalübertragung. Aripiprazol ist ein so genannter Partialagonist, der bei Dopaminüberfluss antagonistisch, bei Dopaminmangel dagegen agonistisch wirken soll.5 Auf serotonerge 5-HT1A-Rezeptoren soll Aripiprazol ebenfalls partiell agonistisch, auf serotonerge 5-HT2A-Rezeptoren antagonistisch wirken. Dies wird mit einer angeblichen anxiolytischen Wirkung in Verbindung gebracht.1 Der genaue Wirkmechanismus ist - wie bei anderen Neuroleptika - unbekannt.6

Die Halbwertszeit liegt bei 75 Stunden, ein Fließgleichgewicht wird nach 14 Tagen erreicht. Aripiprazol wird unter anderem über CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt, sodass Wechselwirkungen unter anderem mit Carbamazepin (TEGRETAL u.a.) oder Fluoxetin (FLUCTIN u.a.) und verminderter Abbau bei so genannten schlechten Metabolisierern zu beachten sind. Eine optimale Dosis konnte nicht ermittelt werden.3 Die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt einmal täglich 15 mg pro Tag, höhere Dosierungen (maximal 30 mg/Tag) lassen keinen zusätzlichen Nutzen erkennen.7

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Nur drei von fünf vier- bis sechswöchigen Studien mit insgesamt 1.638 meist jüngeren Patienten, die die Grundlage für die US-amerikanische Zulassung zur Akutbehandlung der Schizophrenie bilden, weisen eine Überlegenheit von Aripiprazol gegenüber Plazebo nach. Es profitieren nur die unter 50-jährigen, bei älteren Patienten ist ein Vorteil nicht gesichert. Die Teilnehmer müssen früher auf antipsychotische Medikation angesprochen haben und dürfen weder eine Suchtproblematik noch Suizidalität in der Vorgeschichte haben.5

Die Aussagekraft der Studien, von denen nur zwei vollständig veröffentlicht sind, wird durch die hohen Abbruchraten von 38% bis 66% stark eingeschränkt. Die Zulassung von Arzneimitteln wie Aripiprazol, bei denen wegen hoher Raten von nicht weiter nachbeobachteten Studienabbrechern 40% bis 60% der Daten auf Annahmen beruhen, wird auch in einem COCHRANE Review bemängelt. Die Metaanalyse umfasst neben den plazebokontrollierten Kurzzeitstudien fünf weitere, ebenfalls überwiegend nicht vollständig veröffentlichte Studien, in denen Aripiprazol an insgesamt 4.125 Patienten bis zu 52 Wochen lang mit Plazebo oder anderen Neuroleptika verglichen wird. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass sich das Mittel im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht wesentlich von typischen und atypischen Neuroleptika unterscheidet.2

Aufgrund seiner partiell agonistischen Wirkungen könnte Aripiprazol Psychosen auch verschlechtern, nach Einzelberichten möglicherweise besonders bei Umstellung vorbehandelter Patienten. Die Autoren postulieren als Wirkmechanismus unter anderem die gegenregulatorische Vermehrung von Dopaminrezeptoren unter Neuroleptikatherapie, die bei Umstellung eine agonistische Wirkung von Aripiprazol mit Exazerbation einer Psychose begünstigen könnte.8

STÖRWIRKUNGEN: Psychose ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Aripiprazol in Kurzzeitstudien zum Abbruch führt (Plazebo 6,1%, Aripiprazol 3,6%, Haloperidol 1,5%).1 Kopfschmerzen (32%), Schlaflosigkeit (24%), Übelkeit (14%), Erbrechen (12%), Somnolenz (11%), Akathisie (10%), Tremor (bis 8,5% in einer Langzeitstudie), Hautausschlag (6%) und verschwommenes Sehen (3%) treten ebenfalls häufig auf.1,5,6,9 Angst wird - entgegen den Erwartungen aufgrund des Rezeptorprofils - unter Aripiprazol nicht seltener beobachtet als unter Plazebo (25% vs. 24%).1,5,6 Nach den begrenzten Daten zur Suizidalität scheint Aripiprazol etwas ungünstiger abzuschneiden als Haloperidol und offenbar nicht besser als Plazebo.5,10

Extrapyramidal-motorische Beschwerden treten im Langzeitvergleich über ein Jahr mit 27% seltener auf als unter Haloperidol (58%).10 Demgegenüber scheinen tardive Dyskinesien ähnlich häufig vorzukommen (0,6% vs. 0,9%). Bei einem von 4.000 Patienten wird das potenziell lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom beschrieben.5

Gewichtszunahme um mindestens 7% scheint unter Aripiprazol mit 20% vs. 13% im Verlauf eines Jahres häufiger zu vorzukommen als unter Haloperidol,10 nach zwei halbjährigen Vergleichen mit 6% bzw. 13% vs. 25% bzw. 33% aber seltener als unter dem dafür bekannten Olanzapin (ZYPREXA).5 Sowohl für Aripiprazol als auch für Olanzapin wird in einer dieser Studien eine Diabetesinzidenz von 0,8% beschrieben.5 Angst, Schlaflosigkeit und Übelkeit kommen in dieser Studie unter der Neuerung signifikant häufiger vor als unter Olanzapin.2 Wesentliche Änderungen der Prolaktinspiegel unter Aripiprazol sind nicht beschrieben.3,5,6

Hinweise auf Verlängerung der QTc-Zeit unter therapeutischen Dosierungen finden sich nicht, wohl aber unter Hochdosierungen von täglich 75 mg und 90 mg.5 Schlechte Metabolisierer könnten - mit bedingt durch die lange Halbwertszeit - gefährdet sein. Durch orthostatische Hypotension ausgelöste Beschwerden treten in Kurzzeitstudien mit 14% unter Aripiprazol häufiger auf als bei Haloperidoleinnahme (12%).5 Die Wirkung von Alpharezeptorenblockern wie Doxazosin (DIBLOCIN u.a.) kann verstärkt werden.11

In einer zehnwöchigen Studie mit älteren Demenz-Kranken kommen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen mit 15% vs. 9% häufiger vor als unter Plazebo. Der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA fällt besonders Somnolenz, (Aspirations-) Pneumonie und Unfallverletzung unter dem Mittel auf. Ähnlich wie Risperidon (RISPERDAL; a-t 2002; 33: 130) und Olanzapin (a-t 2004; 35: 36) könnte Aripiprazol das Mortalitätsrisiko dieser Patienten erhöhen (Sterblichkeit im kontrollierten Vergleich unter Aripiprazol 3,8% vs. 0,0% unter Plazebo).5

Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Chinolone in der Vorgeschichte werden in einer Aripiprazol-Langzeitstudie ausgeschlossen.9 In der Fachinformation findet sich kein Warnhinweis für Patienten mit Chinolonallergie.12

Die Bedeutung der unter hoch normalen Serumspiegeln vermehrt auftretenden Gallenkonkremente mit sulfatiertem Aripiprazol bei Affen5 für den Menschen ist unklar. In klinischen Studien stirbt ein Patient an den Folgen einer posttraumatischen Lungeninsuffizienz, die nach einer mit Gallensteinen assoziierten Pankreatitis auftritt.5 Nebennierenrindentumoren3 und Netzhautdegeneration13 unter der Neuerung bei Ratten erfordern eine weitere Abklärung.

KOSTEN: Bei einer Tagesdosis von 15 mg kostet Aripiprazol (ABILIFY) monatlich 177 € und damit das 14-16fache von täglich 10 mg Haloperidol (HALDOL; monatlich 11 €). Olanzapin (ZYPREXA) ist bei einer Tagesdosis von 10 mg mit 194 € pro Monat knapp 10% teurer.

Das neue "atypische" Neuroleptikum Aripiprazol (ABILIFY) wirkt bei Patienten mit Schizophrenie nicht besser als andere Neuroleptika. Ein Nutzen für über 50-Jährige ist nicht gesichert.

Extrapyramidale Symptome scheinen seltener als unter Haloperidol (HALDOL u.a.) aufzutreten, nicht jedoch die gefürchteten Spätdyskinesien.

Gewichtszunahme ist unter Aripiprazol häufiger beschrieben als unter Haloperidol, aber seltener als unter Olanzapin (ZYPREXA).

Anders als aufgrund des Rezeptorprofils propagiert, mindert Aripiprazol Angst nicht besser als Plazebo. Angst und Schlaflosigkeit sind im Vergleich mit Olanzapin signifikant häufiger.

Wegen fehlender Belege für klinische Wirkvorteile sowie für eine insgesamt bessere Verträglichkeit sehen wir für das teure Aripiprazol keine Indikation.

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