a-t 2007; 38: 111-2

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GRIPPEIMPFSTOFF OPTAFLU

Der neue Grippeimpfstoff OPTAFLU ist im Sommer dieses Jahres von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA zugelassen worden. Nach wie vor fehlt jedoch eine Zulassung des Impfstoffs für die Stammzusammensetzung der aktuellen Saison. Freigegebene Chargen stehen nicht zur Verfügung. Dennoch wirbt der Hersteller Novartis inzwischen für "OPTAFLU 2007/08".1

Im Unterschied zur traditionellen Viruszüchtung in bebrüteten Hühnereiern werden die Impfviren für OPTAFLU in einer permanenten (unsterblichen) Zelllinie vermehrt. Die Verwendung der 1958 von MADIN und DARBY aus den Nieren eines Cockerspaniels hergestellten MDCK*-Zelllinie soll die Impfstoffproduktion flexibler und unabhängig von Hühnereiern machen und die Ausbeute erhöhen. Dies gilt besonders im Fall einer Grippepandemie als Vorteil.2 Die Firma betritt damit Neuland. Bei den MDCK-Zellen handelt es sich um eine tumorigene Zelllinie, das heißt, die Zellen können in einem Wirtsorganismus Tumoren ausbilden. Je weniger Zellen im Tierversuch dafür benötigt werden, desto ausgeprägter ist die Tumorigenität. Von den zur OPTAFLU-Herstellung verwendeten MDCK-Zellen reichen zehn, um in Nacktmäusen Tumoren zu bilden. Sie gelten daher als hoch tumorigen. Tumorigene Zelllinien werden zwar heute schon zur Produktion von Biologika wie monoklonalen Antikörpern verwendet, bislang aber nicht für im Markt befindliche Impfstoffe.3 Nach Einschätzung der EMEA bestehen keine Sicherheitsbedenken, unter anderem weil im Versuch mit Nagern nur intakte MDCK-Zellen, nicht aber Zelllysate oder DNA tumorigen bzw. onkogen wirken. Intakte Zellen gelten aber als durch den Herstellungsprozess vollständig aus dem Impfstoff eliminiert.2 Einige Mitglieder des Beraterkomitees der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA haben Ende 2005 jedoch noch Bedenken geäußert, z.B. wegen potenzieller Onkogenität der DNA aus MDCK-Zellen, die in geringen Mengen (< 10 ng/0,5 ml) im Endprodukt verbleibt.3 In den USA ist der Impfstoff bislang nicht zugelassen.

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MDCK = Madin Darby Canine Kidney

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Die EU-Zulassung basiert auf drei bislang nicht vollständig veröffentlichten Phase-III-Studien, in denen OPTAFLU in der Grippesaison 2004/05 und 2005/06 mit einem herkömmlichen Grippeimpfstoff desselben Herstellers (AGRIPPAL, in Deutschland nicht im Handel) verglichen wird und an denen mehr als 3.800 Erwachsene - mindestens 18 Jahre alt - teilnehmen. Zu den Ausschlusskriterien gehören schwerwiegende Erkrankungen und Eiallergie. Die Studien sind auf Prüfung der Immunogenität angelegt. OPTAFLU wirkt dabei ähnlich wie der Impfstoff auf Eibasis. So werden Antikörpertiter, die als protektiv gelten (mindestens 1:40 im Hämagglutinationshemmtest), in der Hauptstudie unter OPTAFLU bei 76% bis 98% der Probanden erzielt, in der Kontrollgruppe bei 74% bis 98%.2

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Das Störwirkungsspektrum von OPTAFLU scheint in Zulassungsstudien im Wesentlichen dem des herkömmlichen Impfstoffs zu entsprechen. Nachvollziehbare vergleichende Häufigkeitsangaben fehlen im europäischen Beurteilungsbericht jedoch weitgehend. Häufigste Lokalreaktionen unter beiden Vakzinen sind Schmerzen und Rötungen (6% bis 18%), wobei Schmerzen an der Injektionsstelle unter OPTAFLU häufiger sind, häufigste systemische Reaktionen Kopfschmerzen, Müdigkeit und Krankheitsgefühl (9% bis 13%). Häufige Magen-Darmstörungen fallen auf.2

Daten aus einer Extensionsstudie, in der die Teilnehmer im zweiten Jahr neu randomisiert werden, deuten auf eine verstärkte Reaktogenität der neuen Vakzine hin: Lokale und systemische Reaktionen sind insgesamt in der Gruppe, die zunächst mit dem Impfstoff auf Eibasis, anschließend mit OPTAFLU immunisiert wird, im zweiten Jahr häufiger als in den anderen Gruppen. Schwere systemische Reaktionen werden wiederum nur bei Studienteilnehmern beobachtet, die zweimal hintereinander OPTAFLU erhalten.2

Schmerzen im Injektionsbereich und schwerwiegende Systemreaktionen bei Wiederholungsimpfungen gehören zu den Risiken, für die die EMEA eine besondere Überwachung nach Markteinführung plant.2 Die von FDA-Beratern3 2005 angeregte Langzeitüberwachung der Impflinge aufgrund des zumindest theoretischen Risikos einer Schädigung durch die für den Herstellungsprozess verwendete tumorigene Zelllinie sieht die europäische Behörde offensichtlich nicht vor.

KOSTEN: Der bislang für die aktuelle Saison nicht zugelassene Impfstoff würde bei Markteinführung im Vergleich mit herkömmlichen Vakzinen etwa 10% bis 30% teurer sein (27,48 € für eine, 178,07 € für zehn Fertigspritzen).

Von dem im Sommer 2007 zugelassenen Grippeimpfstoff OPTAFLU gibt es bislang keine freigegebenen Chargen. Er wird dennoch bereits für die aktuelle Saison beworben.

OPTAFLU wird anders als herkömmliche Grippeimpfstoffe auf der Basis einer permanenten und im Tierversuch hoch tumorigenen Zelllinie hergestellt.

Wirkvorteile der neuen Vakzine im Vergleich mit einem Impfstoff auf Eibasis sind nicht belegt.

Bei ähnlichem Störwirkungsspektrum im Vergleich mit einem herkömmlichen Grippeimpfstoff ruft OPTAFLU häufiger Schmerzen an der Injektionsstelle hervor. Das Risiko schwerer systemischer Reaktionen ist bei Wiederholungsimpfung mit OPTAFLU möglicherweise erhöht.

Ob von der Verwendung einer hoch tumorigenen Zelllinie zur Produktion von OPTAFLU eine Gefahr für Anwender ausgeht, z.B. im Sinne eines erhöhten Krebsrisikos, lässt sich unseres Erachtens derzeit nicht abschließend beurteilen.

Dass die OPTAFLU-Produktion von der Verfügbarkeit von Hühnereiern unabhängig ist, kann im Fall einer Pandemie sinnvoll sein. Bei der saisonalen Grippeprophylaxe sehen wir angesichts des nicht definitiv beurteilbaren Schädigungspotenzials derzeit keine Indikation für die Neuerung.

Aufgrund der Sicherheitsvorbehalte sowie der Tatsache, dass der Impfstoff bei Patienten mit schwerer Hühnereiweißallergie gar nicht geprüft ist, bestehen in der Redaktion mehrheitlich auch für Personen, bei denen herkömmliche Grippevakzinen kontraindiziert sind, Bedenken gegen die Anwendung von OPTAFLU.

Damit die offenen Sicherheitsfragen wenigstens in der Zukunft besser beantwortet werden können, ist zu fordern, dass möglichst alle, die den Impfstoff aus irgendeinem Grund erhalten, langfristig und systematisch nachbeobachtet werden.

 
 

1

Novartis: Werbung für OPTAFLU, Ärzte Ztg. vom 30. Nov./1. Dez. 2007

 

2

EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) OPTAFLU, Stand 1. Aug. 2007; zu finden unter: http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/o.htm

 

3

Committee Discussion: Meeting of the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, 16. Nov. 2005; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4188t1.pdf

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