ZUR DAUER DER THERAPIE MIT BISPHOSPHONATEN BEI OSTEOPOROSE

In a-t 2012; 43: 52 empfehlen Sie eine Therapiedauer von maximal drei bis vier Jahren mit Bisphosphonaten bei Osteoporose. In „Der niedergelassene Arzt” vom 20. Dez. 2012 steht: „Prinzipiell sollte die Basistherapie so lange erfolgen, wie ein erhöhtes Frakturrisiko besteht.”1 Hiermit bitte ich um eine kurze Stellungnahme.

Dr. med. J. ZELLER (Facharzt für Allgemeinmedizin)
D-91054 Erlangen
Interessenkonflikt: keiner

1 PFEILSCHIFTER, J.: Der niedergelassene Arzt 12/2012, 40-4

Es gibt unseres Wissens derzeit keine aussagekräftigen Daten, mit denen sich eine über drei bis vier Jahre hinaus verlängerte Therapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose gut begründen ließe. In den bislang vorliegenden plazebokontrollierten Verlängerungsstudien mit Alendronat (FOSAMAX, Generika) bzw. Zoledronat (ACLASTA), der FLEX*-1 und der HORIZON-PFT*-Extensionsstudie2, ergibt sich im Hinblick auf nichtvertebrale Frakturen insgesamt jeweils kein Nutzen. Die Ergebnisse im Hinblick auf klinische bzw. gescreente Wirbelbrüche sind widersprüchlich (siehe Tabelle). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA findet beim Poolen der Daten aus den beiden Studien sowie einer dritten nichtrandomisierten Extensionsstudie mit Risedronat (ACTONEL, Generika) keinen Vorteil im Hinblick auf die Gesamtrate osteoporotischer Frakturen durch die fortgesetzte Therapie. Dagegen scheint der Nutzen zumindest von Alendronat und Zoledronat nach Absetzen noch fortzudauern, was mit der langen Verweildauer der Stoffe im Knochen zusammenhängen könnte.3-5 Dem nicht belegten Nutzen einer Langzeittherapie stehen als potenzielle Risiken aber insbesondere Kiefernekrosen (a-t 2009; 40: 92) und atypische Femurfrakturen (a-t 2010; 41: 117-8) gegenüber (siehe Kasten, Seite 93).

Dennoch wird, soweit wir die Literatur überblicken, von Experten relativ übereinstimmend ein am Frakturrisiko orientiertes Vorgehen empfohlen, indem Patienten mit weiterhin hohem Frakturrisiko nach mehrjähriger Bisphosphonattherapie angeraten wird, die Behandlung fortzusetzen, während bei geringem Frakturrisiko Absetzen oder Therapiepause in Betracht kommen.6-11 Als hohes Frakturrisiko gilt dabei – wenn es überhaupt näher definiert wird – z.B. eine geringe Knochendichte mit T-Score von -2,5 oder darunter, Wirbel- oder Hüftfraktur in der Vorgeschichte oder fortgesetzte Glukokortikoidtherapie.10 Die Experten berufen sich für ihre Empfehlungen zum Teil auf Subgruppenanalysen aus der FLEX- und HORIZON-PFT-Extensionsstudie, die einen größeren Nutzen der fortdauernden Therapie bei Hochrisikopatienten erkennen lassen.8 Diese Subgruppenanalysen sind als nachträgliche jedoch ohne Beweiskraft. Statistisch sichern lassen sich die Trends in den für Knochenbrüche nicht ausreichend gepowerten Studien überwiegend ohnehin nicht.12

Auch zu Nutzen und Sicherheit des Wechsels auf andere Osteoporosemittel nach mehrjähriger Bisphosphonattherapie fehlen unseres Wissens aussagekräftige Daten. Randomisierte Studien mit mehr als 100 Patienten pro Gruppe finden wir nur zu Denosumab (PROLIA; a-t 2010; 41: 60-2). In zwei einjährigen primär auf die Knochendichte angelegten Studien verwenden 50413 bzw. 83314 Frauen nach den Wechseljahren, die im Median 36 bzw. 17 Monate mit Bisphosphonaten vorbehandelt sind, nach randomisierter Zuteilung (weiter) Alendronat13 bzw. Ibandronat (BONVIVA, Generika)14 oder wechseln zu Denosumab. Die Knochendichte erhöht sich unter dem RANKL-Antagonisten stärker als unter den Bisphosphonaten. Die Frakturrate, für die die Studien nicht ausgelegt sind, ist aber unter Denosumab numerisch höher als unter Alendronat (3,2% vs. 1,6%),13 im Vergleich mit Ibandronat besteht kein Unterschied (3,6% vs. 3,2%).14 Belastbare Aussagen lassen sich aus diesen Studien nicht ableiten. Denosumab wirkt wie Bisphosphonate stark antiresorptiv. Kiefernekrosen wurden bereits vor Zulassung beschrieben, inzwischen auch atypische Frakturen (a-t 2012; 43: 96; siehe auch Kasten).

Es ist daher außerordentlich bedauernswert, dass eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung finanzierte große Doppelblindstudie zu dieser Frage (BILANZ**-Studie)15,16 Anfang 2013 wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen wurde.17 An der Studie sollten 7.000 Frauen und Männer mit hohem Frakturrisiko nach mindestens vierjähriger Therapie mit Bisphosphonaten teilnehmen und zu fortgesetzter Behandlung mit Alendronat oder Plazebo randomisiert werden. Die Studie war auf die Häufigkeit neu auftretender osteoporotischer Frakturen angelegt.15,16 Einer der Studienleiter ist Johannes PFEILSCHIFTER,16 übrigens der Autor des Beitrags in „Der niedergelassene Arzt”.18

Unseres Erachtens spricht die Evidenz derzeit für einen Stopp der Bisphosphonattherapie nach drei- bis vierjähriger Einnahme auch bei Patienten mit fortbestehendem hohen Frakturrisiko. Die Patienten sollten über die fehlenden aussagekräftigen Nutzenbelege sowie die potenziellen Risiken einer fortgesetzten Bisphosphonatbehandlung aufgeklärt werden, aber auch darüber, dass die Fortsetzung der Therapie von vielen Experten für Patienten mit anhaltend hohem Frakturrisiko empfohlen wird. Über das weitere Vorgehen sollten Patienten und Ärzte vor dem Hintergrund der Unsicherheit – die es im Übrigen erlaubt, eine plazebokontrollierte Studie wie die (abgebrochene) BILANZ-Studie überhaupt durchzuführen – gemeinsam entscheiden.

Es gibt keine aussagekräftigen Nutzenbelege für eine über drei bis vier Jahre hinaus verlängerte Therapie mit Bisphosphonaten bei Osteoporose, aber insbesondere mit Kiefernekrosen und atypischen Frakturen potenzielle Risiken der Langzeittherapie.

Eine fortgesetzte Therapie wird dennoch von vielen Experten für Patienten mit anhaltend hohem Frakturrisiko empfohlen.

Patienten sollten über Kenntnisstand und Expertenempfehlungen aufgeklärt werden und vor dem Hintergrund der Unsicherheit über das weitere Vorgehen gemeinsam mit dem Arzt entscheiden.

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 11. Oktober 2013

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