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arznei-telegramm 2006; 37: 1

 


Im Blickpunkt
 
 
ANTIDEPRESSIVA: DIE SICHT VON FACHGESELLSCHAFTEN

Dass sich das arznei-telegramm mit seinen kritischen Arzneimittel-Bewertungen nicht nur Freunde macht, liegt in der Natur der Sache. Der im Mai 2005 veröffentlichte Artikel zu Risiken und Nutzen von Antidepressiva (a-t 2005; 36: 45-7) ist nun Anlass für fünf Autoren, im Namen zweier Fachgesellschaften (DGPPN*, AGNP*) in den Zeitschriften "Nervenarzt" (1) und "psychoneuro" (2) sowie auf Internetseiten eine fünfseitige Replik zu veröffentlichen, in denen das arznei-telegramm als "fahrlässiges Journal" tituliert wird. Man ahnt, woher der Wind weht, wenn man sich die Interessenkonflikte der Autoren genauer ansieht. Diese werden - gegen die ausdrücklichen Publikationsstatuten der Zeitschrift Nervenarzt - wohlweislich verschwiegen. J. ALDENHOFF ist Vorsitzender der AGNP (3), die von 18 Psychopharmaka-Herstellern gesponsert wird. Den Münchner Psychiater Hans-Jürgen MÖLLER, Herausgeber des "Nervenarzt", findet man auf zahlreichen industriegesponserten Symposien als Redner für verschiedene Mittel von Duloxetin (CYMBALTA) (4) bis hin zu Johanniskraut (JARSIN 300 u.a.) (5). Das Antidepressivum Venlafaxin (TREVILOR) wird in der Replik mehrfach namentlich positiv hervorgehoben. Dies verwundert wenig, kennt man die herstellerfreundliche, unkritische Bewertung durch den Hauptautor J. FRITZE (6).

Mangelnde Sorgfalt der Autoren wird in der Einleitung des Artikels deutlich, die zugleich ein Hauptmotiv der Replik offenbaren dürfte. Dort wird der Leiter des IQWiG*, Peter SAWICKI, als Mitherausgeber des a-t bezeichnet und in den Raum gestellt, dass durch den a-t-Artikel "das Terrain vorbereitet werden" soll für eine beim IQWiG vom gemeinsamen Bundesausschuss in Auftrag gegebene Analyse zur vergleichenden Wirksamkeit von Antidepressiva. Diese Falschbehauptung hätte mit einem Blick in das Impressum des a-t vermieden werden können. SAWICKI ist seit Mitte 2004 nicht mehr Mitglied der Redaktion des a-t.

Die Auseinandersetzung mit dem a-t-Artikel findet eher auf emotionaler als auf inhaltlicher Basis statt. Die Tatsache, dass gleichzeitig der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gedrängt wird, sich inhaltlich von einem von ihm verfassten Leserbrief zum fraglich gewordenen Stellenwert von Antidepressiva (a-t 2005; 36: 72-3) zu distanzieren (7), weist darauf hin, dass hier auf anmaßende Weise eine unliebsame Diskussion im Keim erstickt werden soll.

Qualitativ gute randomisierte Studien mit patientenrelevanten Endpunkten als Beleg dafür, dass die Wirksamkeit von Antidepressiva deutlich besser ist als vom a-t dargestellt, sucht man vergebens. Stattdessen werden indirekte Analysen bemüht: So wird als wichtigstes Argument ausgeführt, dass in klinischen Studien die Wirksamkeit unter Verum mit zunehmender Schwere der Erkrankung stabil bleibt, in den Plazebogruppen jedoch abnimmt (1,2). Wesentliche Grundlage hierfür ist eine Metaanalyse von 45 der amerikanischen Zulassungsbehörde vorgelegten Studien mit sieben Antidepressiva, die zwischen 1985 und 1997 in den USA zugelassen wurden (8). Aus dieser Analyse ausgeschlossen sind allerdings Studien, für die keine Daten zu Veränderungen auf der HAMILTON-Depressionsskala verfügbar waren. Infolgedessen sollen acht Negativstudien, in denen sich kein Vorteil des Antidepressivums gegenüber Plazebo ergab, nicht in die Berechnung eingeflossen sein (9). Die Datenlage ist zudem widersprüchlich: Die Ergebnisse widersprechen einer ähnlichen Berechnung, in die der FDA vorliegende große Zulassungsstudien (jeweils über 200 Teilnehmer) der sechs meistverordneten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer eingehen, die zwischen 1987 und 1999 zugelassen wurden. Danach korreliert Besserung der Beschwerden sowohl unter Plazebo als auch unter Verum mit der Schwere der Erkrankung (10). Der scheinbar stärkere Einfluss der Antidepressiva auf die Symptome ist statistisch nicht signifikant. Werden zudem die Therapieeffekte, also die Differenzen zwischen Verum und Plazebo, in den sechs großen Studien mit den leichtesten Depressionen mit denen in den sechs großen Untersuchungen mit schwerer Verlaufsform verglichen, ergibt sich nur ein minimaler Unterschied (2,56 Punkte versus 1,46 Punkte) in der HAMILTON-Depressionsskala (insgesamt 50 oder 62 Punkte je nach Version). Der Unterschied wird möglicherweise noch überschätzt, da zwei Negativstudien mit schwerkranken hospitalisierten Patienten mangels Daten nicht ausgewertet werden konnten (10).

Außerdem führen die fünf Autoren an, dass die Ansprechrate in den Plazebogruppen in den letzten Jahren zugenommen und der ermittelte Therapieeffekt deshalb abgenommen habe. Dies sei auf eine zunehmend häufigere Teilnahme von leicht Erkrankten zurückzuführen. Die Validität der diagnostischen Klassifikationssysteme in den neueren Studien sei daher infrage zu stellen (1,2). Gegen dieses Argument spricht eine Analyse von 24 Antidepressiva-Studien mit gleichbleibend homogenen Patientencharakteristika (moderate bis schwere Depression, mindestens 18 Punkte auf der HAMILTON-Skala) (11). Auch in ihr steigt die Plazebo-Ansprechrate in den letzten Jahren an, trotz gleicher Schweregrade der Depression. Träfe die Vermutung schlechter diagnostischer Validität zu, wäre dies ein Indikator für unzureichende Studienqualität und würde die mangelhafte Datenbasis unterstreichen.

Des Weiteren wird auf die im Vergleich zu Plazebo deutlich höhere Ansprechrate hingewiesen, die als eine 50%ige Besserung auf der HAMILTON-Skala definiert ist und die nach einer Metaanalyse (12) unter Verum durchschnittlich 50,1% gegenüber 29,7% betragen soll (1,2). Die Unterschiede in den Ansprechraten hängen jedoch sehr stark von der Wahl des "Cut-off"-Punktes ab, der Erfolg von Misserfolg trennt. Liegt das Ausmaß der Besserung sowohl in den Plazebo- als auch Antidepressivagruppen um diesen Cut-off-Punkt herum (und dies ist bei Antidepressiva-Studien oft der Fall), wird durch Angabe der Ansprechrate ein kleiner, möglicherweise klinisch wenig relevanter Effekt künstlich aufgebläht (13).

Auch der Verweis auf eine Metaanalyse (14) von 31 Absetzstudien, mit der die Langzeit-Wirksamkeit von Antidepressiva im Vergleich zu Plazebo belegt worden sei (1,2), greift nicht: Abgesehen von der teilweise unzureichenden Studienqualität werden in diesen Absetzstudien Daten selektierter Patienten ausgewertet, die in einer Vorbehandlungsphase auf Antidepressiva ansprechen und nach unterschiedlichen Behandlungszeiten auf Plazebo umgestellt oder mit Verum weiter behandelt werden. Oft werden zudem in einer vorgeschalteten "Auswaschphase" Patienten ausgeschlossen, die sich unter Plazebo bessern. Hinzu kommt, dass Patienten das Umsetzen von Verum auf Plazebo durch Nachlassen der Störwirkungen bemerken dürften und eine Verblindung während der Auslassphasen daher problematisch ist (10). Die Erfolgsraten, die in den Studien auf der Basis völlig unterschiedlicher Kriterien berechnet werden, haben daher mit der Behandlungssituation in der Praxis wenig gemein.

Zahlreiche weitere, im a-t angesprochene Probleme mit Antidepressivastudien wie eklatanter Publikationsbias (a-t 2003; 34: 62-3), Überschätzung des Therapieerfolgs in industriegesponserten Studien (psychopharmakologische Studien mit bekannten Interessenkonflikten kommen fünfmal häufiger zu positiven Resultaten als solche ohne) (15), unzureichende Erfassung von Störwirkungen, insbesondere der Suizidalität, und fragliche Tauglichkeit der in den Studien verwendeten Messinstrumente wie dem HAMILTON-Depressionsscore werden gar nicht erwähnt. Wir haben in a-t 2005; 36: 57 klar gestellt, dass therapeutischer Nihilismus nicht intendiert ist und einen bewussten kritischen Einsatz von Antidepressiva unter Berücksichtigung der Unsicherheiten angemahnt. Auch dies ignorieren die Autoren offenbar gezielt. Immerhin kommen sie aber zu einem ähnlichen Schluss wie das a-t: "Die echte Effektstärke von Antidepressiva ist also im schlimmsten Fall nicht bekannt..." (1,2) Geradezu hellseherisch behaupten sie jedoch im gleichen Atemzug, dass sie (die Effektstärke) "jedenfalls aber klinisch relevant" (1,2) sei.

Zu den bedenklichen Hinweisen auf eine möglicherweise verstärkte Suizidalität unter Antidepressiva, dem eigentlichen Ausgangspunkt unseres Artikels, ausgelöst durch mehrere aktuelle epidemiologische Studien, erfährt man nichts Neues. Allerdings wird die Forderung des a-t nach Erhebung von Langzeitdaten zur Klärung der Sicherheit als "verantwortungslos" (1,2) gebrandmarkt. Wir erinnern jedoch: Auch für die über Jahrzehnte propagierte langjährige Hormontherapie im Klimakterium war die Datenlage unbefriedigend, bis große prospektive Langzeitstudien über die Risiken Auskunft gaben. Welches Studiendesign am geeignetsten ist, die Langzeitsicherheit von Antidepressiva zu untersuchen, muss diskutiert werden. Offenbar scheint jedoch ein "unkontrollierter Feldversuch", wie er seit Jahrzehnten auf unzulänglicher Datenbasis durchgeführt wird, die (aus Herstellersicht?) attraktivere Alternative. Verantwortungsvoll erscheint uns dies nicht.


 

(M = Metaanalyse)

 

1

FRITZE, J. et al.: Nervenarzt 2005; 76: 1432-8

 

2

FRITZE, J. et al.: psychoneuro 2005; 31: 480-4

 

3

http://www.agnp.de

 

4

Ärzte Zeitung vom 7. Dez. 2005

 

5

Ärzte Zeitung vom 12. Mai 2004

 

6

FRITZE, J. et al.: psychoneuro 2003; 29: 240-4

 

7

MÜLLER-OERLINGHAUSEN, persönliche Mitteilung vom 22. Dez. 2005

M

8

KHAN, A.K. et al.: J. Clin. Psychopharmacol. 2002; 22: 40-5

 

9

KIRSCH, I.: persönliche Mitteilung vom 9. Jan. 2006

 

10

KIRSCH, I. et al.: Prevention & Treatment 2002; 5: Article 33

M

11

STOLK, P. et al.: Ann. Pharmacother. 2003; 37: 1891-9

M

12

WALSH, B.T. et al.: JAMA 2002; 287: 1840-7

 

13

MONCRIEFF, J., KIRSCH, J.: BMJ 2005; 331: 155-7

M

14

GEDDES, J.R.: Lancet 2003; 361: 653-61

M

15

PERLIS, R.H. et al.: Am. J. Psychiatry 2005; 162: 1957-60


*

 

DGPPN = Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde,
AGNP = Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie,
IQWiG = Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen



©arznei-telegramm 1/2006