Der Arzneispezialitätenausschuss CPMP der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA warnt vor schweren Leberschäden in Verbindung mit der Einnahme des Immunsuppressivums Leflunomid (ARAVA), einem Basistherapeutikum der Reserve bei rheumatoider Arthritis (a-t 1999; Nr. 12: 124). Bisher wird in der Fachinformation verallgemeinernd auf seltene "schwere Leberfunktionsstoerungen" hingewiesen. Insgesamt 296 Berichte über Leberschäden werden derzeit mit Leflunomid in Verbindung gebracht. Dies entspricht - ohne Berechnung einer Dunkelziffer - einer Leberkomplikation pro 350 Patientenjahre. 129 Leberschäden werden als schwerwiegend beurteilt, darunter Leberzirrhose (n = 2) und Leberversagen (15). Neun Patienten verstarben. Die Schädigung setzt innerhalb von sechs Monaten nach Therapiebeginn ein (1).

Vorsichtsmaßnahmen wie die vorgeschriebenen Kontrollen der Leberfunktion werden anscheinend unzureichend beachtet. Der Hinweis in der Fachinformation, dass wegen möglicher Hepato- oder Hämatotoxizität die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid und Mitteln wie Methotrexat (LANTAREL u.a.) "nicht empfehlenswert" sei, ist offensichtlich zu unverbindlich: 78% der Patienten mit schwerer Leberschädigung unter Leflunomid hatten gleichzeitig andere potenziell leberschädigende Mittel wie Methotrexat erhalten. Die EMEA stellt klar (1): Gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Mitteln geht mit erhöhtem Risiko schwerer Leberschäden einher. Leflunomid ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Die Transaminasen sind vor Behandlungsbeginn sowie in den ersten sechs Einnahmemonaten mindestens alle vier Wochen zu kontrollieren, danach alle acht Wochen. Bleiben erhöhte ALT (SGPT)-Werte trotz Dosisreduktion (bei dann wöchentlicher Kontrolle) über dem Zweifachen des oberen Normwertes oder übersteigen sie das Dreifache, ist Leflunomid abzusetzen und für beschleunigte Ausscheidung des Mittels zu sorgen - z.B. mit Colestyramin (QUANTALAN u.a.).

Wegen der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von ein bis vier Wochen können Nebenwirkungen auch noch nach Absetzen auftreten. Angesichts der Bedrohlichkeit der Schädigung und der Notwendigkeit, die Therapieüberwachung zu verschärfen, erscheint uns ein Rote-Hand-Brief erforderlich. EMEA und Hersteller Aventis sehen jedoch lediglich ein Informationsschreiben vor, das Ärzten in diesen Tagen zugeht.

1

EMEA Public Statement on Leflunomid (ARAVA), 12. März 2001