JAPANISCHE STUDIE MIT AGGRENOX SEIT EINEM JAHR UNVERÖFFENTLICHT
... Kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal


Für die ASS-Dipyridamol-Fixkombination AGGRENOX wird auf der Basis der ESPS*-2-Studie (1) ein Vorteil gegenüber der Monotherapie mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) in der Sekundärprävention nach Schlaganfall behauptet. ASS wurde in dieser Studie mit täglich 50 mg jedoch nicht ausreichend hoch dosiert. Bei einer Tagesdosis unter 75 mg ist der Nutzen von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung weniger gut belegt als bei höheren Dosierungen (2). Auch in der ESPRIT*-Studie (3), nach der eine ASS-Dipyridamol-Kombination Schlaganfall- und TIA-Patienten besser vor vaskulären Ereignissen schützen soll als ASS allein, nehmen in der Kontrollgruppe 50% der Patienten pro Tag weniger als 75 mg ASS ein, 44% nur 30 mg (a-t 2002; 33: 64 und 2006; 37: 55-6). In der PRoFESS*-Studie schneidet AGGRENOX andererseits nicht besser ab als Clopidogrel (PLAVIX, Generika, täglich 75 mg): Formal misslingt sogar der Nachweis der Nichtunterlegenheit (Re-Insulte bei 9% versus 8,8%; Hazard Ratio (HR) 1,01; 95% Konfidenzintervall (CI) 0,92-1,11). Schwere Blutungen (4,1% versus 3,6%) und speziell intrakranielle Blutungen (1,4% versus 1,0%) sind unter ASS plus Dipyridamol jedoch signifikant häufiger als unter Clopidogrel (4). Da sich Clopidogrel von ASS in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht unterscheidet, erklären sich die widersprüchlichen Ergebnisse zu ASS plus Dipyridamol - hier Überlegenheit, da noch nicht einmal Gleichwertigkeit - am ehesten durch Überschätzung des Nutzens der Kombination in ESPS 2 und ESPRIT durch die zu niedrigen ASS-Dosierungen in den Kontrollgruppen (a-t 2008; 39: 94-5).

Bereits vor gut einem Jahr wurde die JASAP*-Studie abgeschlossen, unseres Wissens der erste Vergleich von AGGRENOX mit ausreichend dosierter ASS (täglich 81 mg) zur Sekundärprävention nach Schlaganfall. 1.295 Patienten haben an der vom AGGRENOX-Hersteller Boehringer-Ingelheim gesponserten japanischen Studie teilgenommen (5). Bis heute finden wir keine vollständige Publikation. Wie jetzt einem Bericht der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zu entnehmen ist, bekräftigen die Ergebnisse die oben skizzierten Vorbehalte: Mit einer numerisch höheren Re-Insultrate (6,9% versus 5%; HR 1,47; 95% CI 0,93-2,31) wird das Studienziel, Nichtunterlegenheit gegenüber ASS allein nachzuweisen, verfehlt. Die obere Grenze des 95%igen Konfidenzintervalls und sogar der Punktschätzer liegen oberhalb der im Protokoll definierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,37. In den Subgruppen mit Diabetes mellitus oder Hypercholesterinämie soll AGGRENOX laut EMA signifikant schlechter abschneiden als ASS allein (6).

Die EMA sieht, wie so häufig, keinen Anlass zur Besorgnis. Da in den europäischen Studien ESPS 2 und PRoFESS in den Subgruppen mit Diabetes mellitus oder Hypercholesterinämie kein erhöhtes Re-Insultrisiko unter AGGRENOX zu beobachten sei und man als Erklärung für die Befunde in der japanischen Studie keinen plausiblen Mechanismus gefunden habe, änderten die neuen Ergebnisse nichts an der positiven Risikobilanz der ASS-Dipyridamol-Kombination für die hiesige Bevölkerung, so die Behörde. Nicht einmal eine Änderung der Fachinformation, in der die ESPS-2-, ESPRIT- und PRoFESS-Studie ausführlich besprochen werden, hält die EMA für erforderlich (6). Unseres Erachtens ist die schnellstmögliche und vollständige Publikation der JASAP-Studie für eine definitive Bewertung jetzt dringend geboten.

– Nach den von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA mitgeteilten Ergebnissen der bislang nicht vollständig veröffentlichten JASAP-Studie schneidet die ASS-Dipyridamol-Fixkombination AGGRENOX in der Sekundärprävention des Schlaganfalls numerisch schlechter ab als täglich 81 mg ASS allein.

– Diese Ergebnisse bekräftigen die bisherigen Zweifel an der Überlegenheit von AGGRENOX gegenüber ausreichend dosierter ASS.

– Mittel der Wahl zur Thrombozytenaggregationshemmung nach Schlaganfall ist die Monotherapie mit ASS in Standarddosierung.


 1

DIENER, H.C. et al.: J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13

 2

Antithrombotic Trialists' Collaboration: BMJ 2002; 324: 71-86

 3

ESPRIT Study Group: Lancet 2006; 367: 1665-73

 4

SACCO, R.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1238-51

 5

Boehringer Ingelheim: ClinicalTrials.gov, März 2010

 6

EMA: Pharmacovigilance Working Party April 2010 Plenary Meeting, 29. April 2010;
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/phvwp/25435010en.pdf

 *

ESPRIT = Europ./Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial
ESPS-2 = Second European Stroke Prevention Study
JASAP = Japanese Aggrenox Stroke Prevention vs. Aspirin Programme
PRoFESS = Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke





© Redaktion arznei-telegramm
blitz-a-t 3. Mai 2010