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Dokumentation

ANTIDEPRESSIVUM NOMIFENSIN (ALIVAL,
IN PSYTON) – EIN LEHRSTÜCK
VERFEHLTEN RISIKO- MANAGEMENTS

Nomifensin-haltige Antidepressiva (ALIVAL, PSYTON) der Hoechst AG wurden fast ein Jahrzehnt unbeanstandet in der Bundesrepublik und in 96 weiteren Ländern vermarktet, obwohl schon frühzeitig immuntoxische Wirkungen (Fieber, Hepatitis, hämolytische Anämie, Alveolitis u.a.) erkannt wurden. Eine Dokumentation des Hessischen Landeskriminalamtes (HLKA) Wiesbaden offenbart die Fehleinschätzungen der deutschen Arzneimittel- Überwachungsbehörde (Bundesgesundheitsamt, BGA) und der Pharma-Manager der Hoechst AG und beschreibt die Versuche, das immunogene Medikament auch dann noch auf dem Markt zu halten, als die tödliche Gefährdung so gut wie bewiesen war. Das a r z n e i - t e l e - g r a m m hat schon frühzeitig vor den Risiken Nomifensin-haltiger Arzneimittel gewarnt und wurde von der Hoechst AG deshalb mit einstweiligen Verfügungen und Unterlassungsbegehren verfolgt.

Am 22. Dez. 1986 beschlagnahmten Mitarbeiter des HLKA aufgrund eines richterlichen Durchsuchungsbeschlusses bei der Hoechst AG 41 Aktenordner, darunter Fallschilderungen mit insgesamt 612 Nebenwirkungsfällen von Nomifensin-haltigen Arzneimitteln. Anhand dieser Unterlagen erstellte das HLKA eine Dokumentation, die schulbeispielhaft die Desinformationsstrategien der Hoechst AG zur Verschleierung der Risiken von ALIVAL und PSYTON sowie die Schwächen des Bundesgesundheitsamtes bei der Risikoüberwachung und -abwehr belegt. Die Dokumentation stellt das Wechselspiel der Fehleinschätzungen bloß.

1. ZULASSUNG VON ALIVAL UND PSYTON

Das BGA registriert am 23. März 1976 die ersten Nomifensin-haltigen Arzneimittel (ALIVAL 25 und ALIVAL 50). Als Nebenwirkungen werden zu diesem Zeitpunkt vom Hersteller reversible Schlafstörungen und gelegentliche Übelkeit angegeben.

Schon am 17. Jan. 1977 geht bei der Hoechst AG der erste Bericht über Arzneimittelfieber unter Nomifensin ein. Am 19. Okt. 1977 wird das erste tödliche Ereignis infolge von Leberfunktionsstörungen berichtet, das die Firma hinsichtlich des Kausalzusammenhangs als "möglich" beurteilt. Der zweite Bericht über einen Arzneimittelzwischenfall mit Todesfolge nach ALIVAL erreicht am 2. Dez. 1977 die Hoechst AG, die den Zusammenhang als "unwahrscheinlich" beurteilt. Am 10. Mai 1978 werden aus England drei und aus Frankreich ein Fall von hämolytischer Anämie im Zusammenhang mit ALIVAL gemeldet. Das gleiche trifft für immunallergische Lungenkomplikationen (z.B. Alveolitis) zu, die schon 1978 berichtet wurden. Am 14. Juli 1979 erscheint in der Zeitschrift "Lancet" ein Beitrag über diese Nebenwirkung von Nomifensin. Todesfälle infolge hämolytischer Anämie werden der Hoechst AG am 22. Febr. 1979 aus der Schweiz und am 15. Dez. 1980 aus der Bundesrepublik mitgeteilt.

Das HLKA stellt in seiner Dokumentation dazu fest:

"Interessant ist schon die frühzeitige Veröffentlichung von Fällen hämolytischer Anämie, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und Alveolitis ab 1979. Demgegenüber steht die verzögerte Aufnahme der Nebenwirkungen in die Packungsbeilage bzw. Gebrauchsinformation. Im November 1984 wird erst die Packungsbeilage geändert. Als Nebenwirkung wird auch hämolytische Anämie aufgenommen..."

Am 9. März 1982 erteilte das Bundesgesundheitsamt die Zulassung für PSYTON, eine Kombination aus Nomifensin und Clobazam. Kommentar des HLKA:

"Während des Zulassungsverfahrens wird auf drei Literaturquellen verwiesen. Zu diesem Zeitpunkt sind aber schon 15 Veröffentlichungen zum Wirkstoff Nomifensin bekannt."

Die Zulassung von PSYTON ist jedoch selbst im BGA umstritten, denn die Zulassungsdokumente werden amtsintern mit folgender Stellungnahme versehen:

"Die Zulassung entspricht nicht dem derzeitigen wissenschaftlichen Standard bezüglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit."

Die amtsinternen Zweifel an der Wirksamkeit von Nomifensin sind berechtigt. Von insgesamt 17 Plazebo-kontrollierten Studien, die der amerikanischen Gesundheitsbehörde als Beleg der Wirksamkeit des Medikamentes vorgelegt werden, zeigen 14 keine Überlegenheit des Medikamentes gegenüber Plazebo. Ein Untersuchungsausschuß des amerikanischen Kongresses, der die Vorgänge bei der Zulassung von Nomifensin in den USA untersucht, stellt fest:

"Die umfangreicheren Studien, die für das Medikament durchgeführt wurden, haben nicht aufgezeigt, daß MERITAL (= Nomifensin, Red.) signifikant besser als Plazebo war."

Im Zulassungsverfahren fordert das BGA die Firma Hoechst auf, zu dem Auftreten von hämolytischer Anämie Stellung zu nehmen. Es ist zu diesem Zeitpunkt schon bekannt, daß die Nomifensin-Einnahme sowohl infolge von Hämolyse, aber auch unabhängig davon Nierenversagen nach sich ziehen kann. Trotzdem verzichtet das Bundesgesundheitsamt bei der Zulassung auf die Benennung dieser unerwünschten Wirkungen.

Am 2. Dez. 1982 wird der erste Fall einer hämolytischen Anämie nach PSYTON berichtet, aber Hoechst unterdrückt diese Information und behauptet noch in einer Stellungnahme an das Bundesgesundheitsamt vom 13. Juli 1984, es sei

"kein Fall von hämolytischer Anämie nach PSYTON-Einnahme bekannt".

Am 24. Aug. 1983 erteilt das BGA einem weiteren Nomifensin-haltigen Arzneimittel, ALIVAL 100, die Zulassung ohne die Auflage, alle bis zu diesem Zeitpunkt bekannten Störwirkungen in der Packungsbeilage aufzuführen. Das HLKA kommentiert :

"Die bis zu diesem Zeitpunkt bekannten Nebenwirkungen werden nicht alle berücksichtigt, obwohl es sich bei diesen Tabletten um eine Höherdosierung des Wirkstoffes Nomifensin handelt! Das BGA unternimmt diesbezüglich auch nichts."

Die vom BGA unter "Nebenwirkungen" akzeptierten Begriffe wie "Veränderung der Leberfunktionsproben" für Hepatitis und die Umschreibung "... können aber nach erneuter Einnahme wieder auftreten" für die immunogene Genese der Störungen qualifiziert das HLKA als "verharmlosend" und kritisiert

"... Vom BGA wird dies zur Kenntnis genommen. Es wird kein Versuch gestartet, einen weiteren Warnhinweis wie z.B. – Es ist sofort der behandelnde Arzt zu konsultieren – in die Packungsbeilage mitaufzunehmen."

2. RISIKOVERDACHT UND HANDELN DES BUNDESGESUNDHEITSAMTES

Obwohl schon ab 1979 vermehrt Fälle von hämolytischer Anämie, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und Lungenschädigungen (Alveolitis) gemeldet werden, nimmt die Hoechst AG erst im November 1984 die hämolytische Anämie in Produktinformation und Packungsbeilage auf. Dies geschieht erst, nachdem am 16. Jan. 1984 vom Ausschuß "Unerwünschte Arzneimittelwirkungen" (UAW) der Arzneimittelkommisssion der deutschen Ärzteschaft (AMK) eine entsprechende Aufforderung an die Hoechst AG ergangen ist.

Anfang 1985 berichtet eine Hamburger Klinik der AMK erneut über fünf Fälle von Alveolitis und interstitieller Pneumonie nach Anwendung von Nomifensin. Am 15. Febr. 1985 fordert die AMK das BGA auf, Maßnahmen zur Risikoabwehr durchzuführen.

Der erste Verdachtsfall eines Koma-Zustandes mit Bewußtseinstrübung und Somnolenz wird der AMK am 17. Sept. 1982 nach PSYTON mitgeteilt. Je ein weiterer Bericht über Koma kommt gegen Jahresende 1984 aus Bremen und Anfang 1985 aus Rendsburg.

Auf einem Symposium des BGA über arzneimittelbedingte Lungenerkrankungen am 28. Febr. 1985 werden die neuen Nomifensin-bedingten Störwirkungen diskutiert und auf eine gemeinsame immunologische Grundlage zurückgeführt. Die unterschiedlichen Organstörungen (Hämolyse, Hepatitis, Pankreatitis, Alveolitis, Nephritis u.a.) werden als pathophysiologische Einheit dargestellt und die beobachteten Koma-Zustände als Ausdruck einer immunallergischen Gehirn- bzw. Gehirnhautentzündung interpretiert.

Das BGA läßt sich durch diesen neuen Kenntnisstand nicht verunsichern. Am 5. März 1985 teilt der zuständige Beamte Dr. KREUTZ, Leiter der Abteilung Arzneimittelverkehr des BGA, dem Präsidenten der Behörde schriftlich mit:

  • "Nomifensin ist ein wirksames Antidepressivum.
  • Die qualitativen Risiken bei der Anwendung haben sich nicht verändert.
  • Quantitativ ist zu wenig bekannt.
  • Packungsbeilagen geben Art und Risiken und Handlungsanweisung für Patienten hinreichend wieder.
  • Nach vorliegenden Berichten sind Nomifensin-bedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Regel nicht lebensbedrohlich und offenbar stets reversibel."

Im Gegensatz zum BGA nimmt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft die neuen und vermehrt berichteten Risiken sehr ernst und veröffentlicht am 27. März 1985 im Deutschen Ärzteblatt eine eindringliche Warnung für die Ärzteschaft. Die Hoechst AG, die vor Veröffentlichung durch die AMK über den Warnhinweis informiert war, reagiert schnell und verteilt ihrerseits einen "Rote-Hand-Brief" mit Datum vom 21. März 1985, mit dem die Warnung der AMK offensichtlich unterlaufen wird:

"..., daß sich die Risikosituation bei ALIVAL und PSYTON in keiner Weise alarmierend darstellt, auch nicht, wenn wir sehr kritische Maßstäbe anlegen".

Das HLKA kommentiert dazu:

"Auf diese Weise wurde der Warnhinweis im Deutschen Ärzteblatt unterlaufen. In der Ärzte-Information des Herstellers wird von zwei 'Koma-Fällen' gesprochen, aber auf der UAW-Sitzung am 16. April 1985 sind 6 'Koma-Fälle' bekannt!"

Am 16. Juli 1985 findet im Bundesgesundheitsamt die 13. Routinesitzung des Stufenplans zur Abwehr von Arzneimittelrisiken statt. Als Ergebnis der Sitzung stellt das BGA fest,

"daß zum gegenwärtigen Zeitpunkt Maßnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken nicht erforderlich sind. Es werden weitere Berichte angefordert. Die Arzneimittelkommission hält eine Nutzen-Risiko-Bewertung der Antidepressiva für erforderlich. Der Vertreter des Landes Bremen fordert weitere Maßnahmen zur Risikoabwehr."

Am 9. Aug. 1985 gibt Hoechst eine vom BGA angeforderte Stellungnahme zu schweren unerwünschten Wirkungen ab. Darin behauptet die Firma, bis zu diesem Zeitpunkt seien ihr sechs Todesfälle (vier aus Großbritannien, einer aus Kanada, einer aus Deutschland) bekannt. Dazu kommentiert das HLKA:

"Es wurden mindestens vier schon bekannte Todesfälle aus der Bundesrepublik verschwiegen!"

Es handelt sich um Fallmeldungen vom 19. Okt. 1977, 2. Dez. 1977, 5. Apr. 1984 und 6. Aug. 1985. Am 23. Aug. 1985 führt das BGA mit der Firma Hoechst Verhandlungen über notwendig erscheinende Maßnahmen zur Risikoabwehr. Dabei kommt es zu kontroversen Auffassungen. Das BGA findet sich jedoch mit den Darstellungen der Hoechst AG ab und setzt keine Maßnahmen zum Schutz der Patienten durch.

Am 24. Sept. 1985 verschickt die Hoechst AG deshalb einen "Rote-Hand-Brief", in dem, abweichend von den Vereinbarungen mit dem BGA, Nomifensin als besonders geeignet für die Behandlung gehemmter oder antriebsarmer Formen der Depression angepriesen wird. Das HLKA charakterisiert die administrative Hilflosigkeit des Bundesgesundheitsamtes wie folgt:

"Als Antwort auf eine vom BGA geforderte Korrektur teilte die Firma Hoechst mit, daß das BGA vom Arzneimittelgesetz her keine Rechtsgrundlage habe, eine solche Korrektur zu fordern und beruft sich auf das Rechtsgut Meinungsfreiheit. Weiterhin wird über sechs Todesfälle mit verschiedenen Krankheitsbildern weltweit berichtet (in der Bundesrepublik bis dahin neun Fälle!). Noch im letzten Absatz wird festgehalten, daß der Nutzen von Nomifensin das Risiko seltener, wenn auch schwerwiegender Nebenwirkungen deutlich überwiegt. Auch wird behauptet, daß es kaum Alternativen in bezug auf die Verträglichkeit gäbe!"

Weitere Aktivitäten des Bundesgesundheitsamtes sind nicht feststellbar. Deshalb wird das Bundesgesundheitsamt am 20 Jan. 1986 durch die Mitteilung der Firma Hoechst überrascht, daß die Firma auf die Zulassung von ALIVAL und PSYTON verzichtet.

3. DER NOMIFENSIN-ABSTURZ UND INTERNATIONALE KOMPLIKATIONEN

Im Juni 1985 warnt das Arzneimittelsicherheitskomitee der englischen Gesundheitsbehörde Ärzte vor den Risiken von Nomifensin (Current Problems vom 8. Juni 1985). Am 27. Aug. 1985 erscheint ein Bericht über zwei Nomifensin-bedingte Todesfälle an Vaskulitis in der Zeitschrift "Lancet". Die Hoechst AG beauftragt den Schweizer Hämatologen MIESCHER,

"der in keinem Fall eine von der Firma Hoechst abweichende Stellungnahme gefertigt hat",

mit einer entlastenden Stellungnahme, die dieser auch mittels Verdrehung von Befunden bewerkstelligt. Die Hoechst AG nutzt dies für abwiegelnde Stellungnahmen gegenüber der Ärzteschaft:

"Auch in Großbritannien wird der 'Dear-Doctor-Letter' vom 30. Sept. 1985 im 'Drug and Therapeutics Bulletin' scharf kritisiert. Der Brief sei geeignet, die Autorität der Warnung des 'Committee on Safety of Medicines' über die Gefahren des Gebrauchs von Nomifensin zu unterminieren."

Am 7. Dez. 1985 veröffentlicht das britische Arzneimittelsicherheitskomitee eine vergleichende Auswertung der Fallberichte bei allen Antidepressiva, die die besondere Risikobelastung durch Nomifensin nachweist. Deshalb führt die englische Behörde Gespräche mit der Hoechst AG über risikomindernde Maßnahmen. Diese bewirken dann bei der Firma den Entschluß, Nomifensin im Januar 1986 weltweit vom Markt zurückzuziehen. Die Begründung, die Hoechst dem Bundesgesundheitsamt und der Fachöffentlichkeit gibt, nämlich daß in Großbritannien im zweiten Halbjahr 1985 die Meldungen über hämolytische Anämie angestiegen seien, trifft jedoch nach Ansicht des HLKA nicht zu:

"Bei dem gleichen Marketing wie 1985 wäre auch schon im Jahre 1984 und 1983 ein gleicher Anstieg zu beobachten gewesen."

Auch im Ausland wird die Strategie des Verschweigens von Risiken konsequent durchgehalten. Noch anläßlich eines Symposiums im Oktober 1983 wird in den USA behauptet, daß keine Todesfälle direkt mit Nomifensin in Zusammenhang gebracht worden seien, obwohl allein für hämolytische Anämie Hoechst schon am 22. Febr. 1979, 15. Dez. 1980 und 19. Febr. 1981 Todesfälle gemeldet worden sind.

Wahrheitswidrig ist auch im "Rote-Hand-Brief" vom 24. Sept. 1985 die Behauptung

"..., daß wir die Gebrauchsinformation in Abstimmung mit dem Bundesgesundheitsamt geändert haben",

da das BGA und Hoechst zu den Formulierungen und Aussagen unterschiedliche Auffassungen vertreten haben. Die schwedische Gesundheitsbehörde versagt schon 1984 die Zulassung für Nomifensin. Sie beurteilt das Medikament wie folgt:

"Der therapeutische Wert von Nomifensin liegt unter dem bereits existierender Medikamente der gleichen Kategorie ..., das Auftreten von Fieber und Reaktionen der Leber (sei) inakzeptabel hoch."

Daraufhin zieht die Hoechst AG im März 1984 den Zulassungsantrag für Nomifensin in Schweden zurück. In Japan wird Nomifensin ebenfalls nicht zugelassen.

Nach mehreren Anläufen läßt die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Nomifensin am 31. Dez. 1984 unter dem Namen MERITAL zu. Wie ein Untersuchungsausschuß des amerikanischen Repräsentantenhauses im Juli 1987 feststellt, hat Hoechst die Behörde vor der Zulassung weder über ihr bekannte negative klinische Studien noch über eingetretene unerwünschte Wirkungen so vollständig informiert, wie es das amerikanische Arzneimittelgesetz vorschreibt. In dem Ausschußbericht vom 8. Juli 1987 ist zu lesen:

"Die FDA bezeugt, daß sie keine Berichte über mit MERITAL assoziierte Todesfälle an hämolytischer Anämie bis April 1985 erhalten hat, also einige Monate nach der Zulassung des Arzneimittels... Am 13. Juni 1986 informierte der Untersuchungsausschuß die FDA über fünf andere mit MERITAL assoziierte Todesfälle, bei denen allergische Reaktionen gegen das Arzneimittel eine Rolle gespielt haben können und die Hoechst vor der Zulassung des Arzneimittels bekannt waren, die aber der FDA erst nach der Zulassung berichtet wurden, Hoechst hat es auch unterlassen, vor der Zulassung von MERITAL mindestens drei Todesfälle infolge kardialer Komplikationen und zehn Fälle von Suizid oder/und tödlicher Überdosis zu berichten."

Insgesamt wirft der Untersuchungsausschuß des amerikanischen Kongresses der Hoechst AG vor, daß das Pharma-Unternehmen es bei mindestens 30 Todesfällen versäumt hat, die amerikanische Gesundheitsbehörde über den Zusammenhang mit einem Nomifensin-haltigen Medikament zu informieren. Sie habe es ferner unterlassen, die Zulassungsbehörde vor der Zulassung über die bekannt hohe Zahl bedrohlicher hämolytischer Anämien zu unterrichten. In mindestens 100 Fällen ist diese Verzögerung der Meldung feststellbar, wobei wichtige Informationen, die sich im Besitz der Firma befinden, nicht weitergemeldet wurden. Ferner berichtet Hoechst pflichtwidrig nicht über die "Rote-Hand-Briefe" in Deutschland oder über die Einstellung der Verkaufsförderung in England ab September 1985.

1991 wird Hoechst in den USA von einem Gericht im US-Bundesstaat New Jersey zu einer Geldstrafe von umgerechnet 350.000 DM verurteilt. Das Gericht sieht es als erwiesen an, daß das Unternehmen den amerikanischen Behörden bewußt verschwiegen hat, daß Nomifensin in Europa zu Todesfällen führte. Das vom Gericht verhängte Strafmaß stellt die für dieses Vergehen vorgesehene Höchststrafe dar (Tagesspiegel vom 28. Apr. 1991).

4. DAS RISIKO-MANAGEMENT DER HOECHST AG
Beurteilung der Zusammenhangsfrage bei unerwünschten Wirkungen


Für die Bewertung von gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen benutzt Hoechst ein Bewertungssystem zur Einstufung der Kausalität zwischen Medikament und aufgetretener Nebenwirkung nach KARCH und LASAGNA. Das Bewertungssystem ist – wie das HLKA in seiner Dokumentation ausführt – umstritten:

"Es kommt zu einem hohen Anteil widersprechender Beurteilungen bei ein und demselben Fall. Dies läßt sich nur durch eine detaillierte Analyse für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung einschränken. Zum Teil wird eine Bewertung abgelehnt. Nach dem Bewertungssystem KARCH-LASAGNA führt jede neue, bisher unbekannte Arzneimittelwirkung zu der Beurteilung 'zweifelhaft', da diese Reaktion nicht als bekanntes Krankheitsbild zu klassifizieren ist und somit zur Ablehnung des Kausalzusammenhangs führt, wobei noch hervorzuheben ist, daß unter dem Begriff 'bekanntes Krankheitsbild' nur die Bekanntheit des Krankheitsbildes beim Beurteiler vorausgesetzt wird. Kennt der Beurteiler das Krankheitsbild nicht in diesem Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme, so muß er immer zu der Beurteilung 'zweifelhaft' kommen. Der Kenntnisstand in der Literatur spielt eine untergeordnete Rolle, es sei denn, der Beurteiler besitzt den aktuellen Kenntnisstand in der medizinischen Literatur. In der Praxis bedeutet dies, daß bei Auftreten einer bisher noch nicht bekannten Nebenwirkung diese automatisch bei der Frage des Zusammenhangs verneint werden muß".

Das KARCH-LASAGNA-System eignet sich nicht für immuntoxische Reaktionen auf Medikamente, weil dabei ein identischer Verursachungsmechanismus ganz unterschiedliche Krankheitsbilder hervorruft (z.B. Schädigung an Lunge, Leber, Nieren, Hirn und Hirnhäuten, Gefäßendothelien u.a.), diese aber isoliert und ohne Erörterung des Zusammenhangs beurteilt werden.

Wie willkürlich diese Bewertungen gehandhabt werden, läßt sich im Einzelfall nachweisen. So stuft die Hoechst AG den Fall einer hämolytischen Anämie mit Nierenversagen hinsichtlich des Zusammenhangs nur mit "möglich" ein, obwohl dieser eindeutig nachweisbar ist. In einem anderen Fall wird die vom Hausarzt als medikamenteninduziert diagnostizierte hämolytische Anämie eines Patienten von der Bearbeiterin der Hoechst AG als "unrelated" (ausgeschlossen) bewertet. Deshalb überrascht es nicht, daß in einzelnen Fällen die Bewertung seitens der Mitarbeiter der Hoechst AG offenbar willkürlich variiert wird. Dieses stellt das HLKA beispielhaft an einem Fall dar:

"In diesem Fall wurde die Einstufung des Kausalzusammenhangs mehrfach geändert:
erste Einstufung:possible – möglich
zweite Einstufung:remote – fraglich
(auf Intervention von Dr. POLA)
dritte Einstufung:definite – also gesichert."

Informationspolitik gegenüber Behörden und Gerichten

Die Information der zuständigen Behörden durch die Hoechst AG entspricht nach Auffassung des HLKA nicht den gesetzlichen Normen:

"Der Hersteller gibt an, daß er im Oktober 1977 erste Berichte über Leberfunktionsstörungen nach Nomifensin erhalten hat. Diese Erkenntnis wird dann im Oktober 1980 in die Gebrauchsinformation übernommen. Auch Erkenntnisse über medikamentös bedingte Lungenentzündungen aus dem Jahre 1977 werden im Dezember 1983 in der Gebrauchsinformation übernommen. Erste Fälle von hämolytischer Anämie werden seit Mai 1978 dem Hersteller berichtet, eine Übernahme durch den Hersteller fand im Dezember 1983 in umschriebener Form statt. Diese Verfahrensweise widerspricht der Aussage des CONTERGAN-Einstellungsbeschlusses."

Das HLKA weist in diesem Zusammenhang darauf hin, daß die Hoechst AG das BGA und andere nationale Aufsichtsbehörden auch hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere der berichteten Zwischenfälle nicht vollständig informiert hat. So machte das HLKA bei 227 von insgesamt 556 Nebenwirkungsfällen Zeitverzögerungen hinsichtlich der Berichte an das BGA von bis zu Jahren aus. 123 Fälle wurden überhaupt nicht weitergeleitet, bei 102 Fällen beträgt die Meldeverzögerung mehr als 1 Jahr, in 65 Fällen über 2 Jahre. Auch drei Todesfallmeldungen an hämolytischer Anämie aus der Bundesrepublik werden dem BGA verschwiegen. So führt das HLKA aus:

"Eine am 19. März 1985 eingegangene Meldung über einen Todesfall aus der Bundesrepublik wird abermals verschwiegen (Einstufung durch Hoechst: möglich, Einstufung durch den Arzt: sicher, Nomifensin-Antikörper-Nachweise: positiv)."

Auch in Gerichtsverfahren bedient sich die Firma Hoechst zur Glaubhaftmachung eidesstattlicher Erklärungen, die im Verdacht stehen, falsch zu sein. Das a r z n e i - t e l e g r a m m hat im April 1985 berichtet, daß die schwedische Arzneimittelbehörde Nomifensin aus Sicherheitsgründen nicht akzeptiert habe. Diese Aussage läßt Hoechst gerichtlich mittels einer eidesstattlichen Erklärung eines Mitarbeiters untersagen (Az.: LG Berlin 27.0.175/85), obwohl heute nach den Recherchen des HLKA klar ist, daß die schwedische Behörde 1984 über Nomifensin urteilte, daß

"das Auftreten von Fieber und Reaktionen der Leber inakzeptabel hoch sei".

In dem gleichen Verfahren läßt Hoechst dem a r z n e i - t e l e g r a m m auch den Hinweis auf das Auftreten eines GUILLAIN-BARRÉ- Syndroms als "neurologische Komplikation des ALIVAL-Unverträglichkeitssyndroms" verbieten. Der Leiter der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Firma Hoechst versichert am 13. Juni 1985 eidesstattlich :

"Solche Neuro-Schäden wurden meines Wissens nach Nomifensin seit seiner Ausbietung 1976 nicht beobachtet..."

Diese eidesstattliche Versicherung erscheint unwahr, denn schon am 7. Mai 1984 hat Hoechst der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA den Fall eines GUILLAIN-BARRÉ-Syndroms nach Nomifensin gemeldet. Der zuständige FDA-Sachbearbeiter HAYES kommentiert in einer Stellungnahme vom 2. Juli 1984:

"Die Begründung für die Bewertung der Firma, daß der Fall des GUILLAIN-BARRÉ-Syndroms keinen Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung hat, bleibt ein Rätsel... Der Bericht des GUILLAIN-BARRÉ-Syndroms erinnerte mich an schwerwiegende neurologische Störungen, die bei einer anderen Prüfsubstanz (Zimeldin [= NORMUD], Red.) aufgetreten waren... Ein aggressives spezielles Überwachungsprogramm auf Fälle von Neuropathie erscheint erforderlich, wenn die Zulassung erteilt wird, das gewährleistet, daß jeder zusätzliche Fall bei Nomifensin-behandelten Patienten sofort erkannt wird..."

Die Stellungnahme von HAYES endet mit der Empfehlung, daß über diese Punkte mit Hoechst zu sprechen war, so daß die eidesstattliche Versicherung des Hoechst-Mitarbeiters vom 13. Juni 1985 nachweislich unrichtig ist.

Desinformationspolitik gegenüber der Öffentlichkeit

Die Politik des Verschweigens von Informationen über Nomifensin-Risiken war den Mitarbeitern der Hoechst AG bekannt. So hält der zuständige Sachbearbeiter am 25. Apr. 1985 nach einer Todesfall-Besprechung mit dem Chefarzt des meldenden Krankenhauses fest:

"... Unabhängig von diesem Fall wurde durch Herrn Dr. H. ein zweites Mal Verwunderung darüber geäußert, was in der Gebrauchsinformation über ALIVAL 100 zu lesen ist und wie dürftig sich im Grunde genommen Anleitung und Informationen für den behandelnden Arzt darstellen. Das erste massive Erstaunen in diesem Zusammenhang hat Herr Prof. Dr. MISSMAHL vom Marien-Krankenhaus in Hamburg bei einem Besuch am 25 Apr. 1985 geäußert. Diese Hinweise von zwei erfahrenen Chefärzten können nicht ernst genug genommen werden."

Auch gegenüber Patienten bestreitet Hoechst bekannte Sachverhalte und unterläßt wesentliche Informationen. Dazu führt das HLKA beispielhafte Fälle auf.

"Hier wird exemplarisch die Informationspolitik der Fa. Hoechst dargelegt. Eine Patientin wurde im November 1983 u. a. mit einer hämolytischen Anämie ins Krankenhaus eingeliefert. Aufgrund der bekannten Zeitangabe zwischen Tabletteneinnahme (PSYTON) und dem Auftreten des Krankheitsbildes wird ein Kausalzusammenhang am 18. Jan. 1984 von der Fa. Hoechst als 'sehr unwahrscheinlich' eingestuft (Dr. POLA, Dr. STREICHENWEIN). In einer Serum-Untersuchung der Behring-Werke können keine Antikörper festgestellt werden (28. Febr. 1984). Der Ehemann der betroffenen Patientin, selbst Arzt, hält die Untersuchungsmethode für nicht richtig. Von Prof. MUELLER-ECKHARDT, Uni Gießen, wird das Serum nochmals untersucht. Am 3. Okt. 1985 wurde die Fa. Hoechst von ihm schriftlich unterrichtet, daß er in der Probe der Patientin Antikörper nachgewiesen hat. Erst am 13. März 1987 wird die Patientin über dies entscheidende Ergebnis nicht durch die Fa. Hoechst, sondern durch Prof. MUELLER-ECKHARDT informiert.

Am 13. Juni 1984 wird die Fa. Hoechst über einen Koma-Fall mit künstlicher Beatmung und Lungenbeteiligung informiert! Mit Befremden äußerte sich im Fall ... ein Arzt, daß diese Schockreaktion in den Warnhinweisen keinen Niederschlag gefunden habe."

Auch gegenüber der Presse führt Hoechst diese Politik der Desinformation und des Verschweigens konsequent noch nach der Marktrücknahme von Nomifensin fort (Presseinformation vom 6. Juni 1986):

"Das erstmalige Auftreten von Todesfällen, die den Verdacht eines Zusammenhanges mit Nomifensin nahelegten, wurde in 3/85 in England beobachtet."

Wie bereits dargestellt, wird Hoechst der erste Nomifensin-bedingte Todesfall schon am 19. Okt. 1977 berichtet, der zweite am 2. Dez. 1977.

5. DAS RISIKO-MANAGEMENT DES BUNDESGESUNDHEITSAMTES

Wie im Falle der Zulassung wirft das HLKA dem Bundesgesundheitsamt auch Mängel bei der Durchführung des gesetzlichen Auftrages zur Risikoabwehr vor:

"Zum Zwecke der zentralen Erfassung muß die Behörde von sich aus allen Verdachtsmomenten nachgehen und initiativ sich bietende Möglichkeiten zur Kenntniserlangung ausschöpfen (s. Kommentar zu § 62 AMG)... Es gehört zu den Aufgaben des BGA, die Sammlung der UAW*-Meldungen zu koordinieren und auszuwerten. Die Behörde muß nach § 62 AMG selbst initiativ werden und alle Möglichkeiten zur Kenntniserlangung ausschöpfen.

Dies hat die Behörde nicht getan. Ein Vergleich der bekanntgewordenen UAW-Meldungen (...) zeigt, daß dem BGA nur 395 Meldungen bekannt waren, dem HLKA 612. Dies ist besonders wichtig, da die unabhängigen Meldungen von Nebenwirkungen ein Indiz für ein erhebliches Risikopotential eines Medikamentes sind. Statt auf die bekannten UAW-Meldungen selbständig tätig zu werden, reagiert man im BGA erst, nachdem die AMK am 1. Febr. 1985 dem Amt Maßnahmen zur Risiokoabwehr nahegelegt hat.

Am 16. Apr. 1985 sind der AMK 403 UAW-Fälle bekannt. Dies nimmt Dr. KREUTZ, Leiter Arzneimittelverkehr beim BGA, zur Kenntnis. Nachforschungen z.B. wegen der unterschiedlichen Fallzahlen von AMK (403) und BGA (395 erst Ende 1985!) werden im BGA nicht veranlaßt. Ein von Fa. Hoechst im Zusammenhang mit dem Warnhinweis der AMK im 'Deutschen Ärzteblatt' veröffentlichter 'Rote-Hand-Brief', in dem die Warnung der AMK bagatellisiert wird, wird vom BGA hingenommen."

Bemängelt wird auch die schon erwähnte Fehleinschätzung des Nomifensin-Risikos durch den zuständigen BGA-Beamten Dr. KREUTZ bei seiner Teilnahme auf der Sitzung der AMK vom 1. Febr. 1985 und bei seiner Information des BGA-Präsidenten am 5. März 1985. Trotz der sich häufenden Risikoberichte sah der Beamte keinen Anlaß, von sich aus den Verdachtsmomenten nachzugehen, die Frage der unterschiedlichen Dokumentationsstände bei Hoechst und dem BGA aufzuklären und entsprechend dem gesetzlichen Auftrag Maßnahmen zur Risikoabwehr einzuleiten. Das HLKA führt unter Verweis auf den Kommentar KLOESEL/CYRAN zum § 62 AMG aus:

"Der Auszug aus dem Gesetzestext sowie der Kommentar zeigt, daß der Verfasser des Schreibens und auch der auf der Sitzung anwesende Dr. KREUTZ, Abteilungsleiter G V, eine klare Fehleinschätzung der Lage vorgenommen haben."

6. HABEN SICH DIE HOECHST AG ODER DAS BGA STRAFBAR GEMACHT?

Seit der Strafanzeige vom 8. Aug. 1985 gegen Verantwortliche der Hoechst AG sind mehr als 6 Jahre vergangen. Im September 1991 stellt die Abteilung Wirtschaftskriminalität der Frankfurter Staatsanwaltschaft die Anklageschrift gegen Verantwortliche der Hoechst AG fertig. Ob Straftatbestände vorliegen, muß nun durch ein Gericht geprüft werden.

Rechtsgrundlage scheint der § 5 AMG zu sein, der verbietet, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen. Nach dem CONTERGAN- Einstellungsbeschluß liegt ein begründeter Verdacht auf Schädlichkeit eines Medikamentes schon dann vor, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Verdacht nahelegen, daß das Arzneimittel unvertretbare Risiken besitzt. Dann muß der Hersteller handeln, denn er trägt die Verantwortung für sein Produkt. Er kann ein weiteres In-Verkehr-Bringen trotz berichteter Bedenklichkeit nicht damit begründen, daß die zuständige Behörde keine Maßnahmen ergriffen hat. Auch das Bundesgesundheitsamt hat – wie die Dokumentation zeigt – seinen gesetzlichen Auftrag nach § 63 AMG

..."zur Verhütung einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit von Menschen und Tieren, die bei der Anwendung von Arzneimitteln auftretenden Risiken, insbesondere Nebenwirkungen, Wech-selwirkungen mit anderen Mitteln, Gegenanzeigen und Verfälschungen zentral zu erfassen, auszuwerten und die nach diesem Gesetz zu ergreifenden Maßnahmen zu koordinieren"

allem Anschein nach nicht erfüllt. Die Behörde hat

  • die Zulassungen ohne sachlich fundierte und umfassende Prüfung des Kenntnisstandes erteilt,
  • es versäumt, in die Gebrauchsinformation den jeweiligen Kenntnisstand zu den Nomifensin-Risiken aufzunehmen,
  • es unterlassen, auf die Hinweise der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft oder meldender Ärzte mit eigenen Maßnahmen zu reagieren; es fehlte an Bemühungen zur Klärung des Sachverhaltes und zur Analyse der Risiko-Situation,
  • es noch nicht einmal fertiggebracht, den Datenstand hinsichtlich der Zahl der erfaßten Nebenwirkungen korrekt zu erarbeiten und die für jede Risikobewertung notwendige Schließung der "Datenlücken" beim BGA zu veranlassen.

Es erscheint also gerechtfertigt, daß gerichtlich überprüft wird, ob Verschuldenstatbestände bei verantwortlichen BGA-Beamten vorliegen.

*  UAW = unerwünschte Arzneimittel-Wirkung


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