Die Information für Ärzte und Apotheker
Neutral, unabhängig und anzeigenfrei
Das Rezept, um stets auf dem Laufenden zu sein. Unabhängig informiert durch das arznei-telegramm®.
Bestellen Sie ein Probeabo
vorheriger Artikela-t 1992; Nr.10: 98-100nächster Artikel
Übersicht

RELEVANTE PHARMAKOLOGISCHE INTERAKTIONEN
MIT ANTIEPILEPTIKA

Die Folgen von Wechselwirkungen von Antiepileptika mit anderen Arzneimitteln umfassen Wirkungsverlust einer Substanz oder Störwirkungen bis hin zur Intoxikation. Prinzipiell beruhen die Interaktionen vor allem auf Induktion (vermehrte Bildung) und Inhibition (Hemmung) von Leberenzymen sowie auf der Beeinflussung der Proteinbindung. Dabei können die Antiepileptika selbst, ihre Metaboliten sowie die Komedikation beteiligt sein.

Bei Zusatz eines zweiten Antiepileptikums wie auch bei Dosisänderung eines Medikamentes in einer Kombination sind die möglichen Interaktionen zu beachten und entsprechend Kontrollen von Klinik und der Serumspiegel vorzunehmen.1

Phenytoin (PHENHYDAN u.a.) wird zu 98% zu Hydroxyphenytoin verstoffwechselt und als Glukuronid im Urin ausgeschieden. Vor allem wegen seiner nicht linearen Abbaukinetik ist Phenytoin das Antiepileptikum mit den am häufigsten beobachteten Interaktionen.3,4

Zerebelläre und Hirnstamm-Symptome (Ataxie, Dysarthrie, Verschwommensehen) sind die auffälligsten Zeichen einer Überdosierung. Ein besonders nützlicher Indikator, nach dem jedoch durch gezielte Untersuchung gefahndet werden muß, ist der nicht erschöpfbare Blickrichtungsnystagmus.

Unter niedrig dosierter Komedikation mit Phenobarbital (LUMINAL u.a.) sinken die Phenytoin-Serumspiegel, bedingt durch Enzyminduktion, während sie durch mittlere und höhere Phenobarbital-Konzentrationen – bedingt durch kompetitive Enzymhemmung – ansteigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Mesuximid (PETINUTIN) nimmt der Phenytoin-Serumspiegel durch kompetitive Enzymhemmung deutlich zu, da Phenytoin, Phenobarbital und Mesuximid über gemeinsame Stoffwechselwege abgebaut werden.

Valproinsäure (ERGENYL u.a.) verdrängt Phenytoin aus der Bindung an Serumproteine. Der freie Phenytoin-Anteil steigt im Serum abhängig von der Valproinsäure-Konzentration von etwa 8% bei Monotherapie auf bis zu 20%. Bedingt durch den erhöhten freien Anteil nimmt die Abbaugeschwindigkeit zu, so daß die Gesamtkonzentration des Phenytoin im Serum wieder abfällt. Stark schwankende Valproinsäure-Konzentrationen im Tagesverlauf komplizieren die Situation.2 Die Gesamtkonzentration des Phenytoin fällt unter Valproinsäure, die entscheidende freie Konzentration bleibt aber weitgehend stabil, so daß die therapeutische Wirkung unbeeinträchtigt bleiben kann.

Phenobarbital (LUMINAL u.a.): Phenobarbital wird partiell zu Hydroxyphenobarbital abgebaut und als dessen Glukuronid ausgeschieden. Valproinsäure steigert die Phenobarbital-Konzentration um 40 bis 80%, vermutlich durch Hemmung der Hydroxylierung, evtl. aber auch durch Verminderung der renalen Ausscheidung. Die Phenobarbital-Serumkonzentration erhöht sich häufig unter Mesuximid, gelegentlich auch unter Phenytoin, bedingt durch kompetitive Enzymhemmung.

Primidon (LISKANTIN u.a.): Primidon wird partiell zu Phenobarbital und Phenylethylmalonamid (PEMA) abgebaut. Während der Metabolit Phenobarbital sowohl zu den erwünschten als auch den unerwünschten Wirkungen von Primidon beitragen kann, erreicht PEMA nur bei Nierenfunktionsstörungen relevante, dann aber toxische Serumkonzentrationen (>20 µg/ml). Zu Beginn einer Primidontherapie findet sich im Serum fast nur Primidon, erst allmählich wird Primidon durch Autoinduktion beschleunigt zu Phenobarbital und PEMA abgebaut.

Primidon ruft beim noch nicht adaptierten Patienten leicht akute Unverträglichkeiten wie heftige Kopfschmerzen und Übelkeit hervor. Eine Primidon- Monotherapie ist daher niedrig dosiert (1/4 bis 1/2 Tablette pro Tag) zu beginnen und erst innerhalb von 5 bis 10 Tagen (beginnende Enzyminduktion) schrittweise auf die angestrebte Wirkdosis zu erhöhen.

Im metabolischen Gleichgewicht liegt im Serum meist ein Konzentrationsverhältnis von Primidon : Phenobarbital : PEMA von etwa 1 : 1 : 0,3 vor. Alle enzyminduzierenden Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin, aber auch Phenobarbital selbst, verschieben dieses Gleichgewicht zugunsten von Phenobarbital und PEMA. Zudem lassen Valproinsäure, Mesuximid oder andere Substanzen, die den Abbau von Phenobarbital hemmen, die Konzentration des Metaboliten Phenobarbital weiter ansteigen. So finden sich bei gemischter Medikation Verhältnisse von Primidon : Phenobarbital : PEMA von 0,2 : 1 : 0,3. Entsprechend wird bezweifelt, ob die antikonvulsive Wirkung von Primidon bei gemischter Medikation überhaupt zum Tragen kommt und nicht vielmehr auf Phenobarbital beruht.

Carbamazepin (TEGRETAL u.a.): Carbamazepin wird zum 10,11-Epoxid und zum 10,11-Diol sowie zu einer Reihe weiterer hydroxylierter und anderer Folgeprodukte abgebaut. In der Anfangsphase der Carbamazepin-Therapie kann die Carbamazepin-Konzentration durch Autoinduktion um etwa 50% abfallen. Ferner lassen enzyminduzierende Mittel wie Phenobarbital oder Phenytoin die Carbamazepin-Konzentration um bis zu 60% absinken.5

Besondere Aufmerksamkeit verdient das 10,11-Epoxid – weniger wegen seiner antikonvulsiven als wegen seiner erheblichen toxischen Effekte. Durch Pharmaka wie Valproinsäure oder Primidon, die den Abbau des Epoxids blockieren, steigt die Konzentration des Carbamazepin-Epoxids erheblich. Während Carbamazepin selbst selten bei Serumspiegeln unter 8 µg/ml unerwünschte Wirkungen entfaltet, verursacht das Carbamazepin-Epoxid meist schon bei Spiegeln über 3 µg/ml erhebliche Störungen wie Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit. Besonders hohe Carbamazepin- Epoxid-Werte (über 10 µg/ml) liegen vor, wenn bei Kindern eine Carbamazepin-Therapie begonnen wird.6 Dieser Metabolit als Ursache von Störwirkungen entgeht dem Kliniker, wenn das Labor – wie meist üblich – nur die Carbamazepin-Gesamtkonzentration und nicht auch den Epoxid-Metaboliten bestimmt. Irrtümlicherweise wird in dieser Situation oft die Carbamazepin-Dosis herabgesetzt und dabei das Risiko des Verlustes der Carbamazepin-Wirkung eingegangen, während die adäquate Maßnahme im Absetzen des zweiten Medikamentes bestünde, das zum überproportionalen Epoxid-Anstieg geführt hat (meist Valproat).

Unter Kombinationsbehandlung mit Carbamazepin und einem weiteren Medikament sich einstellende unerwünschte Wirkungen sollten stets zur Konzentrationsbestimmung sowohl des Carbamazepins als auch seines Epoxids veranlassen. Nur so kann klar werden, ob die Dosis von Carbamazepin selbst oder die des Zweitmedikamentes, das zum Anstieg des Epoxids geführt hat, reduziert werden soll.

Valproinsäure (ERGENYL u.a.): Die Valproinsäure-Konzentration im Serum wird durch enzyminduzierende Medikamente wie Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin im Schnitt um bis zu 50% reduziert.7 Bei gemischter Medikation werden anscheinend auch unter relativ hohen Dosierungen (bis 5000 mg bei Erwachsenen) kaum Valproinsäure-Werte über 80 µg/ml erreicht. Vermutlich hängt dies mit der abnehmenden Valproinsäure-Proteinbindung bei steigender Valproinsäure-Konzentration und einer daraus resultierenden erhöhten Elimination zusammen (lineare Dosis-Spiegelbeziehung).

Chronisch toxische Wirkungen sind auch bei niedrigen Valproinsäurespiegeln möglich. Die in einem kleinen Prozentsatz unter hochdosierter Valproat- Therapie festzustellenden, nur zum Teil reversiblen neurologischen Störungen (zum Teil parkinsonoid-ataktische, seltener auch dementielle Bilder) entwickelten sich überwiegend bei Serumspiegeln unter 100 µg/ml.

Ethosuximid (SUXINUTIN u.a.): Abbau durch aliphatische Hydroxylierungsschritte, minimale Proteinbindung. Relevante Interaktionen sind nicht bekannt.

Mesuximid (PETINUTIN u.a.): Mesuximid wird rasch zum therapeutisch relevanten Metaboliten N-Desmethylmesuximid abgebaut. Infolge ähnlicher enzymatischer Verstoffwechslung steigt dessen Konzentration im Serum in Gegenwart von Phenytoin oder Phenobarbital durch kompetitive Enzymhemmung an.

Relevante Einflüsse von Antiepileptika auf andere Pharmaka: Der enzyminduzierende Einfluß von Antiepileptika kann die Wirkung anderer Wirkstoffe mindern. So gibt es Berichte über reduzierte Blutspiegel von Antikoagulantien unter Phenytoin und Phenobarbital sowie über Ineffektivität oraler Kontrazeptiva unter Antiepileptika-Einnahme.

Relevante Einflüsse sonstiger Pharmaka auf Antiepileptika: Antazida verringern die Absorption von Phenytoin. Phenytoin wird partiell aus der Proteinbindung durch Tolbutamid (RASTINON u.a.), Salizylate und Phenylbutazon (BUTAZOLIDIN u.a.) verdrängt. Die Phenytoin-Konzentration im Serum steigt durch Sultiam (OSPOLOT), Disulfiram (ANTABUS) und Isoniazid (ISOZID u.a.), bedingt durch Hemmung des Phenytoin-Metabolismus. Erythromycin und andere Antibiotika können die Carbamazepin-Serumkonzentration erhöhen und so Nebenwirkungen verursachen.8

FAZIT: Bei fast allen Antiepileptika gibt es Interaktionen, deren Kenntnis für die Therapieführung wichtig ist. Wegen der interindividuellen Unterschiede sind Konzentrationsbestimmungen der Wirkstoffe und ihrer Metaboliten erforderlich, vor allem, wenn Nebenwirkungen auftreten oder die Wirkung nachläßt.


© 1992 arznei-telegramm

Diese Publikation ist urheberrechtlich geschützt. Vervielfältigung sowie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen ist nur mit Genehmigung des arznei-telegramm® gestattet.

vorheriger Artikela-t 1992; Nr.10: 98-100nächster Artikel