LANGZEITTHERAPIE MIT SEXUALHORMONEN
ZUR KRANKHEITSVERHÜTUNG UND LEBENSVERLÄNGERUNG
IN DER POSTMENOPAUSE

Offene Fragen und Kontroversen unter besonderer Berücksichtigung
des Diabetes mellitus

Ingrid Mühlhauser, Renate Kimmerle, Michael Berger

Klinik für Stoffwechselkrankheiten und Ernährung (WHO-Collaborating Centre for Diabetes), Heinrich-Heine Universität Düsseldorf *

Zusammenfassend kann die Kritik an einer Langzeittherapie mit Sexualhormonen in der Postmenopause zur Krankheitsverhütung und Lebensverlängerung folgendermaßen dargestellt werden: Kontrollierte Interventionsstudien mit den Endpunkten Herzinfarkte, Schenkelhalsfrakturen, Endometrium- und Mammakarzinome und Mortalität liegen zur Zeit nicht vor. Drei randomisierte Studien zur präventiven Hormontherapie mit Beobachtungszeiten von drei bis zu neun Jahren wurden kürzlich in den USA begonnen.89 Ergebnisse werden somit erst in einigen Jahren zur Verfügung stehen. Die Validität der verfügbaren Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien ist aufgrund der Selektionsproblematik und des Compliance- Phänomens zugunsten einer Dauerbehandlung von Frauen in einem nicht beurteilbaren Ausmaß eingeschränkt. Langzeitstudien für verschiedene Hormonkombinationen, Hormonpräparate und -dosierungen fehlen. Für eine präventive Langzeit-Behandlung von Frauen in der Postmenopause mit Hormonen zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität gibt es derzeit keine naturwissenschaftliche Grundlage. Wegen der möglichen Gefahren, Nebenwirkungen und Kosten ist ein derartiger medikamentöser Ansatz zur Dauerprävention von Herz-Kreislauferkrankungen in der weiblichen Bevölkerung in der Postmenopause zur Zeit abzulehnen.

Am Beispiel des Diabetes mellitus wurde gezeigt, daß die Erkenntnislage zu möglichen erwünschten und unerwünschten Wirkungen einer Hormontherapie besonders bei Hochrisikogruppen für kardiovaskuläre Erkrankungen limitiert und widersprüchlich ist. Die Durchführung einer Sexualhormon-Behandlung zur Prävention von kardiovaskulären und Skelett-Erkrankungen und zur Lebensverlängerung ist bei Patientinnen mit Diabetes mellitus zur Zeit nicht vertretbar.

Die Information von Ärzten und Frauen über eine präventive Langzeit-Hormonbehandlung sollte eine verständliche und umfassende Darstellung nicht nur der hypothetischen positiven Wirkungen, sondern auch möglicher unerwünschter Wirkungen beinhalten.

Während der letzten zwei Jahre wurden im Deutschen Ärzteblatt mehrere Konsensuspapiere58,59,62 und andere Berichte106 zur Therapie mit Östrogenen/Gestagenen in der Menopause und Postmenopause publiziert, die über die Behandlung von Menopausebeschwerden hinaus die präventive Langzeit-Behandlung möglichst aller Frauen ab dem Zeitpunkt der Menopause fordern. Die Autoren gehen sogar soweit, die Ärzteschaft dazu aufzufordern, die vom Bundesgesundheitsamt (BGA) vorgegebenen und in den Beipackzetteln aufgeführten Kontraindikationen zu ignorieren.58,59,62 Die offenen Fragen und die internationale Kontroverse zur präventiven Langzeit-Hormontherapie werden dabei nicht erwähnt oder geleugnet. Dagegen wird ein Konsensus präsentiert, der weitere Diskussionen beenden soll: Die deutschen Frauen sollen nicht verunsichert und verängstigt werden. Die Schuld für die bisher noch nicht ausreichend weite Verbreitung der Hormontherapie wird den Beipackzetteln und dem Bundesgesundheitsamt zugeschrieben. Diese werden verantwortlich gemacht für: "Verunsicherung der Frauen", "Störung des Vertrauensverhältnisses zwischen Arzt und Patientin", mit den Folgen "häufige Ablehnung der Substitution bzw. ihre vorzeitige Beendigung" und "weitreichende und langfristige Konsequenzen für die Gesundheit der Frauen", sowie schließlich "ungünstige Auswirkungen auf die Prävention von Volkskrankheiten wie Osteoporose, Atherosklerose und Herzinfarkt" und "sinnlose Vergeudung privater und öffentlicher Gelder". Als eine mögliche Lösung für das Problem der Beipackzettel wird angeboten: "in einigen Ländern gibt es sie gar nicht".62 Erreicht das Eifern ein derartiges Ausmaß, drängt sich der Verdacht auf, daß es im Gegensatz zu dem vorgetragenen Konsensus sehr wohl eine Kontroverse zu diesem Thema gibt.95 In der Tat wird die präventive Langzeittherapie mit Östrogenen/Gestagenen in der internationalen Literatur außerordentlich kontrovers diskutiert.12,33,37,63,83,89,99,102,103

Der Wunsch der Öffentlichkeit nach objektiver und verständlicher Information ist groß. Sowohl Ärzteschaft als auch die Frauen wollen in ausgewogener Weise über Nutzen und Risiko einer Behandlung informiert werden. Nur so können sie eine sog. informierte Entscheidung ("informed decision") treffen.31 Eine informierte Entscheidung kann durchaus auch eine Ablehnung einer Empfehlung bedeuten. Die umfassende und nachvollziehbare Darstellung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wird besonders dann gefordert, wenn es um die medikamentöse Langzeitbehandlung einer gesunden Bevölkerungsgruppe zum Ziel einer Primär-Prävention geht. Die ethisch-moralischen Aspekte einer solchen Intervention erfordern eine öffentliche Diskussion und dürfen nicht von einer selbsternannten Gruppe sog. Experten für die Betroffenen entschieden werden.31,94- 96

Frauen mit Diabetes mellitus haben ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko und wären aus diesem Grund nach den erwähnten Empfehlungen besonders für eine präventive Hormontherapie geeignet. Andererseits galt bisher gerade der Diabetes mit seinen vaskulären Komplikationen als eine absolute bzw. relative Kontraindikation für eine Hormonbehandlung. In diesem Artikel sollen verschiedene Aspekte der Kontroverse um die präventive Langzeit-Hormonbehandlung von Frauen in der Postmenopause mit besonderer Berücksichtigung der Risiko-Konstellation des Diabetes mellitus dargestellt werden. Es soll beispielhaft aufgezeigt werden, in welcher Form Ärzte und Frauen über den hypothetischen Nutzen und die Risiken einer solchen Behandlung informiert werden könnten.

Langzeittherapie mit Sexualhormonen zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Was wird in Aussicht gestellt? In den erwähnten deutschen (Konsensus)publikationen58,59,62,106 wird eine Primär- und Sekundär-Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen durch die Langzeit-Hormontherapie in der Postmenopause postuliert und propagiert. So heißt es unter anderem: "Durch ihre Wirkungen auf den Fettstoffwechsel und die Gefäße verhindern Östrogene in hohem Maße die Atherosklerose"; "bei ausreichend hohen Östrogenspiegeln ist ein ungünstiger Effekt der Gestagene auch bei bestehenden Herz-/Kreislauferkrankungen – nicht zu erwarten"; "Im Gegenteil, für einige dieser (im Beipackzettel als Kontraindikationen aufgeführten – Ergänzung der Autoren) Krankheiten besteht geradezu eine Indikation zur Anwendung natürlicher Östrogene, gegebenenfalls in Kombination mit einem Gestagen, zum Beispiel Bluthochdruck, Herz-/Kreislauferkrankungen und Fettstoffwechselstörungen (Typ II und III)".58 "Am Nutzen postmenopausaler Östrogensubstitution zur kardiovaskulären Protektion gibt es keinen Zweifel",106 "Östrogene in Substitutionsdosen senken den Blutdruck und bewirken keine Gewichtszunahme".62 Ein Expertengremium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie stellte 1988 fest: "Keine Kontraindikation besteht bei Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Varikosis".26

Was sind die Fakten? 1. Kontrollierte Interventionsstudien fehlen: Aufgrund von Metaanalysen (= "pooling" von vielen Studien) wurde gefolgert, daß das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen für Frauen, die jemals Östrogene eingenommen hatten, um 35-45% (relativ %) reduziert war.36 Diese Metaanalysen basieren ausschließlich auf epidemiologischen Observationsstudien (Kohortenstudien, Querschnittsuntersuchungen, Fall-Kontroll-Studien). Solche Studien sind nicht geeignet, die Effektivität einer Behandlung nachzuweisen.91 Ein solcher Beweis kann nur durch prospektive randomisierte Interventionsstudien erfolgen. Die einzige kontrollierte randomisierte Studie zum Einfluß einer Östrogenbehandlung zur Sekundär-Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen erfolgte bei Männern im Coronary Drug Project.22- 24 In dieser Studie wurden Männer im Alter zwischen 30 und 65 Jahren mit Zustand nach Myokardinfarkt untersucht. Zur Cholesterinsenkung erhielt eine Studien-Gruppe 5 mg und eine zweite Gruppe 2,5 mg konjugierter Östrogene pro Tag. Die Studie mußte wegen schwerer unerwünschter Wirkungen abgebrochen werden. Trotz Cholesterinsenkung war es nach 18 Monaten unter 5 mg Östrogen zu einer Zunahme von Myokardinfarkten um 100%, von Pulmonalembolien um 300% und der Letalität um fast 20% gekommen. Auch unter 2,5 mg Östrogen waren Nebenwirkungen häufiger als unter Placebo. Obwohl diese Untersuchung bei Männern durchgeführt wurde und die verwendeten Hormondosen um das 3- bis 5fache höher lagen, als sie zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause verwendet werden, darf sie hier nicht unberücksichtigt bleiben, da auch jetzt wieder Hormontherapien gerade für jene Frauen gefordert werden, die ein ähnliches Risikofaktorenprofil haben wie die Männer im Coronary-Drug-Project, und zwar ohne daß kontrollierte Interventionsstudien vorliegen.

2. Behandlungs-Selektion in epidemiologischen Studien: Durch Metaanalysen wird die Aussagekraft von epidemiologischen Untersuchungen zur präventiven Hormontherapie nicht verbessert, wenn die gepoolten Studien den Fehler der Nicht-Vergleichbarkeit der Gruppen teilen. So werden gesündere Frauen häufiger mit Hormonen behandelt als kranke Frauen.12,33,83,89,102 Dafür sprechen folgende Beobachtungen:

Bisher galten kardiovaskuläre Erkrankungen als absolute oder relative Kontraindikationen für eine Verabreichung von Hormonen, sei es in Form der Antikonzeptiva, aber auch bei der deutlich niedriger dosierten Hormonbehandlung in der (Post-)menopause. Dies könnte ein Grund dafür sein, daß in den großen amerikanischen Kohortenstudien bei Frauen, die in der (Post_)Menopause Hormone einnahmen, weniger häufig als bei anderen Frauen ein Diabetes oder eine Hypertonie vorlagen.25,66,77, 98,101,109 In fast allen epidemiologischen Studien unterschieden sich Frauen, die Hormone einnahmen, durch eine Vielzahl weiterer Merkmale von Frauen ohne Hormontherapie, so z.B. durch einen höheren Sozialstatus, höheres Einkommen, höhere Schulbildung, gesundheitsbewußteres Leben, häufigere Arztbesuche, mehr sportliche Betätigung, höheren Alkoholkonsum, niedrigeres Körpergewicht mit niedrigerer waist-to-hip-ratio und weniger Begleiterkrankungen.8,12,18,33,66,77,83,88, 102,109 Alles dies sind wohlbekannte Faktoren, die unabhängig von jeglicher Hormontherapie mit einem niedrigeren kardiovaskulären und Mortalitäts-Risiko verbunden sind. Auch schon vor der Hormonbehandlung wiesen Frauen, die mit Hormonen behandelt wurden, bezüglich der klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren ein günstigeres Profil auf als Frauen ohne eine solche Behandlung.11,18,25,109 In der Framingham-Studie wurden die Assoziationen zwischen Östrogeneinnahme und kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei 1234 Frauen über eine Dauer von 8 Jahren untersucht.27,34,107,108 Frauen mit Östrogentherapie hatten einen niedrigeren Blutdruck, ein niedrigeres Gewicht und niedrigere Cholesterinwerte, und zwar nicht nur während der Östrogeneinnahme, sondern auch schon vorher. Trotzdem hatten in dieser Studie Frauen mit Östrogentherapie eine signifikant erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und mehr Schlaganfälle.107,108 Das Risiko war besonders hoch für rauchende Frauen.107 Heute wird argumentiert, daß die Östrogentherapie damals zu hoch dosiert wurde.98 Andererseits haben diese Studien dazu beigetragen, bereits bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen und Zigarettenrauchen als (relative) Kontraindikationen für eine Hormontherapie einzustufen.

Auch andere Befunde sprechen für eine selektionierte Behandlung relativ gesünderer Frauen mit Östrogenen. So zeigt sich immer wieder, daß nicht nur die kardiovaskuläre Morbidität bei Frauen mit Hormonbehandlung niedriger ist, sondern auch die Gesamtmortalität und die Karzinom- Mortalität,83,103 z.B. im Lipid Research Clinics Program17 oder der Rancho-Bernardo Studie.25

Wie sich die geforderte Behandlung auch von Frauen mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen bzw. thromboembolischen Komplikationen auswirken wird, kann derzeit nicht beurteilt werden. Frauen mit kardiovaskulären Erkrankungen wurden aus vielen Studien bzw. Analysen dieser Studien ausgeschlossen.98,77 Auch fehlen adäquate Informationen zur Sicherheit einer Langzeittherapie mit Sexualhormonen bei Frauen über 60 Jahren.

Eine Indikation zur Anwendung von Östrogenen oder Östrogen-Gestagen-Präparaten als Antihypertensiva oder als Medikamente zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt, vergleichbar etwa den Betablockern oder der Azetylsalizylsäure, gibt es bisher nicht.

3. Gesichtspunkte zur Bedeutung der "compliance": Frauen, die (langfristig) eine Therapie mit Sexualhormonen durchführen, repräsentieren eine selektionierte Gruppe. Sie werden als "compliant" bezeichnet und jenen Frauen gegenübergestellt, die eine Hormontherapie (entgegen ärztlicher Empfehlungen) gar nicht erst beginnen oder vorzeitig abbrechen. Die postulierte Protektion der Östrogentherapie wird von solchen Kohorten von Frauen abgeleitet, die zur Hormontherapie "compliant" sind. Die causa für diese zunächst rein statistische Assoziation mag jedoch eine ganz andere sein als protektive Effekte der Östrogene. Dafür sprechen Erkenntnisse der Compliance- und Placebo- Forschung.91,94,97 Eine bemerkenswerte Beobachtung verdanken wir dem bereits erwähnten Coronary Drug Project, einer prospektiven randomisierten Interventionsstudie, in der die Effekte verschiedener Medikamente auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Männern untersucht wurden.23

Ein wesentliches Studienergebnis war, daß der Lipidsenker Clofibrat im Vergleich zu Placebo keine positiven Effekte hatte.22 In beiden Studiengruppen betrug die 5-Jahres-Mortalität 20 bis 21%. In einer post-hoc Analyse wurde geprüft, ob nicht doch positive Effekte zumindest bei jenen Patienten zu beobachten wären, die zur Einnahme von Clofibrat "compliant" waren. Tatsächlich fand sich bei diesen Studienteilnehmern eine um etwa 40-50% niedrigere Mortalität als bei Personen, die die Clofibrat-Therapie vorzeitig beendet hatten bzw. unterdosiert hatten. Vollständig unerwartet war jedoch, daß dieselben Ergebnisse auch für die Placebogruppe zutrafen, d.h. Studienteilnehmer, die zur Einnahme von Placebo "compliant" waren, hatten ebenfalls eine um 40-50% niedrigere Mortalität als Personen, die die Placebo-Therapie vorzeitig beendet hatten bzw. unterdosiert hatten.22 Ein ähnliches Phänomen zeigte sich auch im sog. Beta Blocker Heart Attack Trial.51

Erklärungen für dieses Phänomen sind spekulativ. Eine mögliche Erklärung könnte folgende sein: Nimmt man an, daß tatsächlich weder Untersuchern noch Studienteilnehmern bekannt war, wer die Testsubstanz (Verum) und wer Placebo erhielt, werden in beiden Patientengruppen die gleichen Faktoren wirksam, die die Compliance zur Einnahme eines Medikaments bedingen. Eine hohe Compliance wird von jenen Patienten erreicht, die nicht nur bei Beginn, sondern auch während der gesamten Studienzeit davon ausgehen, daß die Medikamenteneinnahme für sie von Nutzen ist. Dieser Motivationsaspekt bleibt erhalten, solange sich die Patienten gesund und wohl fühlen und unter dem Eindruck stehen, das Medikament helfe und schade nicht. Dies gilt sowohl für Verum als auch für Placebo. In dem Augenblick, in dem Studienteilnehmer jedoch Beschwerden oder Komplikationen entwickeln, wird der Glaube (von Patienten, Angehörigen, Ärzten) an das Medikament erschüttert, eventuell werden die Beschwerden sogar darauf zurückgeführt und die Medikamente, egal ob Verum oder Placebo, werden nicht mehr regelmäßig genommen oder abgesetzt. Dazu gehören dann vermehrt jene Patienten, die trotz Verum oder Placebo kardiovaskuläre Komplikationen entwickeln und folglich auch eine höhere Mortalität haben. Dieser Mechanismus könnte gerade für Studien zur Langzeitbehandlung mit Östrogenen besonders relevant sein. Frauen, die sich gesund fühlen, weil sie gesund sind und es auch bleiben, mit oder ohne Östrogene, werden aus präventiven Gründen eher langfristig Hormone einnehmen als Frauen, die sich krank fühlen und Symptome entwickeln, gleichgültig ob diese auf die Hormontherapie oder auf unabhängig davon auftretende Erkrankungen zurückzuführen sind. In Kohortenstudien werden daher Frauen, die langfristig Östrogene einnehmen, als gesünder imponieren, auch wenn kein Kausalzusammenhang zwischen Östrogeneinnahme und dem Gesundheitszustand der Frauen besteht.

4. Problematik der Übertragbarkeit von Studienergebnissen aus den USA: Die meisten Untersuchungen aus den USA beziehen sich auf die Verwendung von natürlichen konjugierten Östrogenen. Die alleinige Verwendung von Östrogen ist aber in Deutschland wegen des Risikos des Endometriumkarzinoms nur bei Frauen nach Hysterektomie gestattet.4 Statt dessen sind Östrogen-Gestagen-Kombinationen zu verwenden. Zu diesen Kombinationsbehandlungen liegen jedoch nur wenige und widersprüchliche Untersuchungen vor.29,84,88,89 Da für Gestagene ungünstige Effekte auf Glukose- und Lipid-Stoffwechsel und Blutdruck beschrieben wurden,32,28,49 könnten die postulierten positiven Wirkungen einer reinen Östrogentherapie durch eine Kombination mit Gestagenen abgeschwächt oder aufgehoben werden.33,36,83,89,102 Während in den USA überwiegend Kombinationen aus natürlichen konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteron, einem Progesteron-Abkömmling, verwendet werden,47,90 gibt es in Europa Präferenzen für Östrogene wie Estradiol und Estradiolvalerat und für synthetische Gestagene, die sich vom Testosteron ableiten, wie Norethisteronacetet, Levonorgestrel, Norgestrel.93 Langzeit-Wirkungen und -Sicherheit der vorwiegend in Europa verwendeten Östrogene und Gestagene sind noch weniger bekannt als jener Präparate, die in den amerikanischen Studien verwendet wurden. Langzeit-Untersuchungen zu den in Deutschland zunehmend populären Hormonpflastern93 auf kardiovaskuläre Komplikationen fehlen vollständig. Auch unterschiedliche Dosierungen und Kombinationen der Hormone, z.B. kontinuierliche versus zyklische Verabreichung, könnten sich langfristig sehr unterschiedlich auf Herz-Kreislaufkomplikationen auswirken.89,102

Hormontherapie zur Prävention der Osteoporose

Was wird in Aussicht gestellt? "Die Osteoporose kann verhindert werden".59 Es wird impliziert, daß alle – vor allen Dingen die sturzabhängigen – Frakturen, einschließlich Vertebralfrakturen, Radius- und Humerusfrakturen und die besonders gefürchteten Oberschenkelhalsfrakturen verhindert werden können.

Was sind die Fakten? Randomisierte Studien über bis zu 10 Jahre zeigen, daß die Knochendichte durch Östrogentherapie erhalten bleibt.63 Kontrollierte Studien zur Inzidenz von Oberschenkelhalsfrakturen fehlen. Aufgrund epidemiologischer Studien wurde gefolgert, daß es unter Östrogentherapie zu 25-50% weniger Frakturen kommt. Diese Beobachtungen wurden an relativ jungen Frauen (meist unter 75 Jahre) gemacht und sind nicht ohne weiteres auf ältere Frauen übertragbar.63 Mehr als 80% der Frakturen treten jedoch erst bei über 75jährigen Personen auf. Der Knochendichte-erhaltende Effekt der Östrogene ist zudem nur solange nachweisbar, wie die Behandlung durchgeführt wird. So zeigte sich in der Framingham-Studie bei über 75 Jahre alten Frauen, daß, selbst wenn 10 Jahre oder länger Östrogene eingenommen, danach aber abgesetzt wurden, die aktuelle Knochendichte nicht höher war als bei Frauen, die nie Östrogene eingenommen hatten.30 Auch bei Frauen mit prämenopausaler Oophorektomie zeigte sich 4 Jahre nach Beendigung der Östrogen-Substitutionstherapie eine Knochendichte wie bei Placebobehandlung.64 Um Knochenbrüche im hohen Alter durch eine Östrogentherapie zu verhindern, müßte diese also postmenopausal lebenslang durchgeführt werden. Die heute durchzuführende kombinierte Östrogen-Gestagentherapie ist vergleichsweise wenig untersucht; gleichwohl wird postuliert, daß auch unter dieser Behandlung die Knochendichte erhalten bleibt und Knochenbrüche verhindert werden können.1,20,39,87

Im folgenden soll an einem Beispiel gezeigt werden, wie im Rahmen einer ausgewogenen Information für Ärzteschaft und Frauen der Zusammenhang zwischen Östrogentherapie und Prävention von Oberschenkelhalsfrakturen verdeutlicht werden könnte (Tabelle 1 und Abb. 1). Die Darstellung bezieht sich auf verschiedene Publikationen.36,63 Demnach ist für eine 45jährige Frau das Lebenszeitrisiko für eine Oberschenkelhalsfraktur 3%, wenn sie 75 Jahre alt wird, und 11%, wenn sie 85 Jahre alt wird. Von 100 45jährigen Frauen, die das 85. Lebensjahr erreichen, werden somit 11 eine Fraktur erleiden, 89 jedoch nicht. Schätzungen zufolge können Oberschenkelhalsfrakturen durch eine Östrogentherapie bis zu 50% reduziert werden. Abb. 2 zeigt diese hypothetischen Effekte einer Östrogentherapie. Der Berechnung zugrunde gelegt wurde eine kontinuierliche Östrogenbehandlung über 30 Jahre. Demnach würden 5 bis 6 Frauen tatsächlich die Oberschenkelhalsfraktur verhindert haben, entsprechend einer Reduktion um 50%, 5 bis 6 Frauen würden aber trotzdem eine Oberschenkelhalsfraktur erleiden, und 89 Frauen hätten zwar 30 Jahre lang präventiv die Hormontherapie durchgeführt, hätten aber ohnehin niemals eine Oberschenkelhalsfraktur bekommen.

Es ist derzeit kaum möglich, für die einzelne Frau das Risiko vorherzusagen, ob sie Knochenbrüche erleiden wird oder nicht. Genetische Faktoren scheinen eine wichtige Rolle zu spielen72,73 und sind ein zusätzliches Argument gegen den undifferenzierten Einsatz der präventiven Hormontherapie bei der Gesamtbevölkerung der Frauen. Die Densitometrie als Screeningverfahren ist außerhalb von Hochrisiko-Populationen ungeeignet46,63,60,75 und verursacht durch ihren unkritischen Masseneinsatz durch zahlreiche falsch positive Diagnosen vielfältige Probleme. Dazu gehören Ängste bei den betroffenen Frauen, von den Kosten für die Versicherungsträger ganz zu schweigen. Diese Art der Verängstigung, verbunden mit möglicherweise unnötiger (medikamentöser) Behandlung und nicht gerechtfertigter Bindung an medizinische Institutionen, muß der vermeintlichen Verunsicherung der Bevölkerung durch umfassende Information über Wirkungen und Nebenwirkungen der präventiven Hormontherapie entgegengehalten werden.

Zur ausgewogenen Information gehört auch die Darstellung alternativer Möglichkeiten zur Prävention derOsteoporose und von Oberschenkelhalsfrakturen.19,38,61,63, 86 Starkes Zigarettenrauchen antagonisiert die Wirkungen von Östrogen und führt zu einem beschleunigten Knochenabbau auch schon in der Prämenopause.56,63 Das Sturzrisiko im hohen Alter hängt vor allen Dingen von Faktoren ab, die von der Osteoporose und auch von deren Therapie oder Prävention völlig unabhängig sind, z. B. Sehstörungen, neurologische Erkrankungen, Gehstörungen durch Gon- und Coxarthrosen, Morbus Parkinson, Z. n. Apoplex, Alkohol, Psychopharmaka, aber auch Verwendung ungeeigneter Bodenbeläge in Wohnungen und Altenheimen. Zu den wichtigsten vermeidbaren Ursachen für Brüche im höheren Lebensalter zählen Immobilisation und die Verwendung von Tranquilizern oder Schlafmitteln.63 Außerdem kann den Frauen (und Männern) in Aussicht gestellt werden, daß sie, sollten sie tatsächlich ein hohes Lebensalter erreichen, auch dann noch wirksam Oberschenkelhalsfrakturen verhindern können, z.B. durch einen Hüftgelenksschutz.61

Mammakarzinom und Endometriumkarzinom als Nebenwirkungen der Therapie mit Sexualhormonen

Was wird in Aussicht gestellt? "Es gibt keinen Beweis ... für eine Erhöhung des Risikos eines Mammakarzinoms durch eine Östrogen-Gestagen-Substitution".58 "Nur für die allmonatliche sequentielle Östrogen-Gestagen-Substitution und für die kombinierte Östrogen-Gestagenzufuhr ist nachgewiesen, daß das Risiko des Endometriumkarzinoms nicht erhöht ist"; "bei Östrogen-Monotherapie (ohne Gestagenzusatz) und eine in Abständen (von 3 bis 6 Monaten) gegebene Gestagenzufuhr wurde das bisher nicht nachgewiesen".61

Was sind die Fakten? Tatsächlich gibt es keinen Beweis durch eine kontrollierte prospektive Interventionsstudie für eine Erhöhung des Risikos eines Mammakarzinoms durch eine Östrogen- oder Östrogen-Gestagen-Behandlung in der (Post-)Menopause. Allerdings gibt es Observationsstudien und Fall-Kontroll-Studien einschließlich Meta-Analysen, die einen solchen Zusammenhang zeigen.14,21,36,100 Damit wird die Frage nach der Beweispflicht entscheidend. Diese ist eindeutig zu beantworten: Die Protagonisten der Hormontherapie müssen den Beweis erbringen, daß diese Behandlung das Karzinomrisiko nicht erhöht. Dies ist um so mehr zu fordern, als die Hormontherapie eine präventive Intervention darstellt, die bei gesunden Frauen erfolgen soll und deren positive Effekte auf Morbidität und Mortalität hypothetisch sind, da kontrollierte Interventionsstudien mit diesen Endpunkten fehlen.

Aufgrund epidemiologischer Analysen nimmt die Häufigkeit des Mammakarzinoms in den USA unerwartet rasch zu. Seit 1940 stieg die Inzidenz des Mammakarzinoms kontinuierlich um 1% pro Jahr an, Mitte der 80er Jahre gab es jedoch einen abrupten Anstieg, die Zunahme hatte 1987 4% pro Jahr erreichen.67 In den USA muß zur Zeit eine von 8 Frauen, die das 80. Lebensjahr erreichen, damit rechnen, daß bei ihr ein Mammakarzinom diagnostiziert wird. Die Ursachen für die Zunahme des Mammakarzinoms sind nicht bekannt. Sie können jedenfalls nicht nur durch eine verbesserte Diagnostik erklärt werden. Aktuelle Hypothesen konzentrieren sich (wieder) auf die Östrogene als wesentliche Risikofaktoren für das Mammakarzinom.67 In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, daß auch das Körpergewicht der AmerikanerInnen deutlich zugenommen hat, was zu einem Anstieg der Östrogenspiegel geführt haben dürfte.57 Zusätzlich ist zu berücksichtigen, daß sich in den USA derzeit Millionen Frauen mit Hormonen behandeln.47,90 Aufgrund dieser Beobachtungen wäre ein kausaler Zusammenhang zwischen der Zunahme der Mammakarzinome und der zunehmenden Verbreitung der Hormontherapie denkbar.

Epidemiologische Untersuchungen einschließlich Metaanalysen zum Mammakarzinomrisiko unter Hormontherapie kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. 21,36, 48,100 Für Frauen, die aktuell mit Östrogenen behandelt werden, wurde ein um 25%36 bis 40%21 erhöhtes Risiko errechnet und für eine Hormontherapie von mehr als 10 bis 15 Jahren ein um 20% bis 30% erhöhtes Risiko.36,100 Neue Östrogene und Östrogen-Gestagen-Therapien sind kaum untersucht.48 In einer epidemiologischen Studie aus Schweden wurden unter Östrogen-Gestagen-Therapie Erhöhungen des Mammakarzinomrisikos bis auf 440% (um das 4,4 fache) gefunden.14 Frauen mit starkem Übergewicht entwickeln häufiger ein Mammakarzinom als schlanke Frauen.92 Eine zusätzliche Risikoerhöhung um nur 25% bis 40% durch eine Hormontherapie würde bei diesen Frauen zu einer deutlichen Zunahme des Mammakarzinoms in Absolutzahlen führen.

Das Lebenszeit-Risiko, ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, beträgt für eine 50-jährige Frau 2,6%.36 Das Risiko erhöht sich mit zunehmender Dauer der Östrogentherapie und erreicht nach 8 Jahren 822% (relativ) entsprechend einem Lebenszeitrisiko von 21% (absolut).36 Aus diesem Grund müssen heute Östrogene mit Gestagenen kombiniert werden, wenn die Frauen nicht hysterektomiert sind. Für die kombinierte Östrogen-Gestagentherapie nimmt man an, daß das Lebenszeitrisiko für das Endometriumkarzinom nicht erhöht ist,36 obwohl es auch hierzu widersprüchliche Mitteilungen gibt.104

Andere (Neben-)Wirkungen der Hormontherapie

Was wird in Aussicht gestellt? "Atrophische Veränderungen am Urogenitaltrakt und deren Folgeerscheinungen ... werden durch Östrogentherapie beseitigt. Funktionelle Blasenstörungen lassen sich günstig beeinflussen"; "... vorteilhafte Auswirkungen auf Haut und Schleimhäute (Mund, Nase, Auge), ... haben günstige Wirkungen auf Muskel und Gelenke, es kommt zur Besserung von Myalgien und Arthralgien ..."; "Nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit sind von einer angemessenen (in Bezug worauf – die postulierten präventiven Effekte oder Verhinderung von unerwünschten Nebenwirkungen? – Anmerkung der Autoren) Substitution mit Östrogenen und Gestagenen nicht zu erwarten",58 "... die Überwachung des Endometriums mit der Messung der Dicke der Gebärmutterschleimhaut ist eine wertvolle Hilfe ... ist das Endometrium hoch und die Struktur irregulär oder treten atypische verstärkte und verlängerte Blutungen auf, so ist eine Abrasio erforderlich",62 "Manche Frauen vertragen orale Gestagene nicht, fühlen sich unter Gestagenzusatz schlechter oder zeigen unerwünschte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Brustspannung".62

Was sind die Fakten? Die positiven Wirkungen einer Langzeittherapie mit Sexualhormonen auf Haut und Gelenke sind angesichts der spärlichen Datenlage übertrieben. Diverse Phänomene mögen in experimentellen und Kurzzeit-Studien identifizierbar sein,15,44,65 langfristig sind klinisch relevante Wirkungen unbewiesen. Andernfalls müßten durch die Veränderungen des äußeren Erscheinungsbildes jene Frauen zu identifizieren sein, die mit Hormonen behandelt werden, wie dies z.B. bei Rauchern durchaus möglich ist.71 Entsprechende Untersuchungen liegen bisher nicht vor. Eine Indikation für Östrogene oder Gestagene als Antirheumatika gibt es nicht. Andererseits werden andere unerwünschte Nebenwirkungen der Hormontherapie häufig bagatellisiert. So ist es für viele Frauen nicht akzeptabel, wieder Blutungen zu bekommen, und ein wichtiges Argument gegen eine Hormontherapie.6 Die Bindung an den (Frauen)arzt und andere medizinische Institutionen zur "Überwachung" und Durchführung diagnostischer Kontrollen (z.B. Endometriumbiopsie, Abrasio) ist ein negativer Aspekt dieser medikamentösen Langzeitbehandlung. Außerdem wird oft übersehen, daß unter der Östrogen-Gestagen-Therapie gerade jene Beschwerden auftreten können, die zu beseitigen durch eben diese Therapie avisiert wurde, wie depressive Verstimmungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit. Selten erwähnt werden andere mögliche Nebenwirkungen einer Hormontherapie, wie z.B. das auf das 2fache erhöhte Risiko einer Cholezystolithiasis.36,82

Auswirkungen der Hormontherapie auf die Gesamt-Mortalität

Trotz einer hypothetischen Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bis zu 50% verlängert sich die Lebenserwartung nicht oder nur wenig.36,35 Werden kardiovaskuläre Komplikationen vermieden oder hinausgezögert, manifestieren sich in der Zwischenzeit andere Erkrankungen. Tabelle 2 zeigt die hypothetischen Jahre an Lebensverlängerung durch Hormontherapie in der Postmenopause, wie sie in der Metaanalyse von Grady u. Ma. errechnet wurden.36 Nochmals muß darauf hingewiesen werden, daß diesen Berechnungen ausschließlich Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien zugrunde liegen und aus den bereits erwähnten Gründen die positiven Effekte wahrscheinlich deutlich überbewertet wurden. Doch selbst diese äußerst optimistische Darstellung zeigt, daß die hypothetischen Effekte auf die Lebenserwartung limitiert sind und es durchaus verständlich wäre, eine Therapie mit Sexualhormonen unter diesen Gesichtspunkten abzulehnen.79 Tabelle 3 gibt schließlich eine Gesamtdarstellung möglicher vor- und nachteiliger Effekte einer präventiven Langzeittherapie mit Sexualhormonen in der Postmenopause. Die Beipackzettel könnten ähnliche Darstellungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses beinhalten.

Differenzierte Betrachtung der Effekte der Langzeittherapie mit Sexualhormonen bei Frauen mit Diabetes mellitus

Am Beispiel des Diabetes mellitus soll verdeutlicht werden, daß zur Zeit eine generelle Verordnung einer präventiven Langzeit-Hormontherapie in der Postmenopause, insbesondere bei Frauen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, keinesfalls vetretbar ist. Frauen mit Diabetes mellitus wären zufolge der deutschen Konsensuspapiere besonders für eine solche Behandlung geeignet, da sie ein hohes kardiovaskuläres Risiko mit Fettstoffwechselstörungen und Hypertonie aufweisen.

Dem steht entgegen, daß es bisher keine Interventionsstudien bei Patientinnen mit Diabetes mellitus gibt.

Selbst aus Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien wurden Frauen mit Diabetes mellitus häufig ausgeschlossen. Der Diabetes mellitus war bisher eine absolute oder relative Kontraindikation für die Behandlung mit Hormonen, vor allem wenn gleichzeitig andere kardiovaskuläre oder thromboembolische Risikofaktoren oder Erkrankungen vorlagen, wie Herzinfarkt, Hypertonie oder Rauchen.

Typ 1 und Typ 2 Diabetes mellitus – kardiovaskuläre Komplikationen

Frauen mit Diabetes zeigen im Vergleich zu Männern nicht die relative kardiovaskuläre Protektion, wie sie bei jüngeren Frauen ohne Diabetes gefunden wird.12,80,85 Bei Typ 2 Diabetes sind allerdings bereits vor und bei Diagnose in einem hohen Prozentsatz andere kardiovaskuläre Risikofaktoren oder kardiovaskuläre Erkrankungen nachweisbar, unabhängig davon, ob der Diabetes prä- oder postmenopausal auftritt.43,85 Es gibt keinerlei Belege, daß die erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Typ 2 Diabetes mellitus, und insbesondere bei Frauen, auf einen Östrogenmangel zurückzuführen sind.2,7,43,78,80,85 Es liegen bisher auch keine Studien vor, die zeigen, daß die metabolische Stoffwechsellage oder die Hypertonie der Patientinnen mit Diabetes langfristig durch eine Therapie mit Sexualhormonen günstig zu beeinflussen wären. 2, 32,74,85 Hingegen spricht sehr viel dafür, daß Frauen mit Typ 2 Diabetes bei dem fast immer gleichzeitig bestehenden Übergewicht eher erhöhte Östrogenspiegel haben.10,53

Bei Typ 1 Diabetes ist der wichtigste prognostische Faktor für die kardiovaskuläre Mortalität die diabetische Nephropathie. Die Prognose der Nephropathie einschließlich kardiovaskulärer Mortalität hängt neben der Blutglukoseeinstellung entscheidend vom Grad der Hypertoniekontrolle und vom Raucherstatus der Patientin ab.76,81 Von einer Behandlung mit Sexualhormonen im Stadium der Nephropathie wurde bisher abgeraten, und es liegen derzeit keinerlei Erkenntnisse darüber vor, daß ein gegenteiliges Vorgehen vertretbar wäre.

Über die möglichen langfristigen Auswirkungen unterschiedlicher Sexualhormonpräparate und Anwendungsformen auf Stoffwechsel und Blutdruck bei Diabetes ist nichts bekannt. Ein besonders ungünstiger Effekt auf die Triglyzeridwerte wäre denkbar.105

Typ 1 und Typ 2 Diabetes mellitus – Osteoporose

Bei schlechter Blutglukoseeinstellung und mikroangiopathischen Spätschäden wurde bei Patienten mit Typ 1 Diabetes im Vergleich zu Personen ohne Diabetes eine verminderte Knochendichte gefunden.5,55,68,69 Bei Frauen mit Typ 2 Diabetes wurde in verschiedenen Studien eine um etwa 10% erhöhte Knochendichte gefunden.10,13,53 Durch das typischerweise bestehende Übergewicht und die ohnehin eher hohe Knochendichte stellen diese Patientinnen eine Gruppe von Personen dar, die vor Osteoporose relativ geschützt erscheinen. Weder Typ 1 noch Typ 2 Diabetiker haben häufiger Knochenfrakturen als andere Menschen, sondern eher weniger.45,70 Aus diesem Grund und wegen der meist verkürzten Lebenserwartung, vor allem bei diabetischen Spätschäden, erscheint eine Hormon-Behandlung von Frauen mit Diabetes zur Vorbeugung osteoporotischer Knochenfrakturen noch weniger indiziert als bei Frauen ohne Diabetes.

Typ 1 und Typ 2 Diabetes mellitus – Nebenwirkungen

Patientinnen mit Typ 2 Diabetes und Übergewicht leiden häufiger als andere Frauen an Cholezystolithiasis, 42,52,54 und sie haben ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom und Endometriumkarzinom.16,41,50 Das theoretische Risiko einer Hormontherapie ist daher für diese Patientinnen besonders ungünstig.

1. Aloia, J. F., A. Vaswani, J. K. Yeh, P. L. Ross, E. Flaster, F. A. Dilmanian: Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann. Intern. Med. 120 (1994) 97-103
2. American Diabetes Association: Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 12 (1989) 573-579
3. Andersson, B., P. Marin, L. Lissner, A. Vermeulen, P. Björntorp: Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. Diabetes Care 17 (1994) 405 -411
4. Arzneimittel zum Hormonersatz in den Wechseljahren. BGA ordnet Änderung von Fach- und Gebrauchsinformationen an. Rhein. Ärztebl. 47 (1993) 730
5. Auwerx, J., J. Dequeker, R. Bouillon, P. Geusens, J. Nijs: Mineral metabolism and bone mass at peripheral and axial skeleton in diabetes mellitus. Diabetes 37 (1988) 8-12
6. Barentsen, R., F. P. M. J. Groeneveld, F. P. Bareman, A. W. Hoes, H. J. Dokter, A. C. Drogendijk: Women's opinion on withdrawal bleeding with hormone replacement therapy. Europ. J. Obstet. Gynecol. 51 (1993) 203-207
7. Barrett-Connor, E., B. A. Cohn, D. L. Wingard, S. L. Edelstein: Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? J. Am. Med. Ass. 265 (1991) 627-631
8. Barrett-Connor, E., D. L. Winfard, M. H. Crique: Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in the 1980s. J. Am. Med. Ass. 161 (1989) 2095- 2100
9. Barrett-Connor, E., K.-T. Khaw, S. S. C. Yen: Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus. Am. J. Epidemiol. 132 (1990) 895-901
10. Barrett-Connor, E., T. L. Holbrook: Sex differences in osteoporosis in older adults with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Med. Ass. 268 (1992) 3333 -3337
11. Barrett-Connor, E., W. V. Brown, J. Turner, M. Austin, M. H. Criqui: Heart disease risk factors and hormone use in postmenopausal women. J. Am. Med. Ass. 241 (1979) 2167-2169
12. Barrett-Connor, E.: Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann. Int. Med. 115 (1991) 455-456
13. Bauer, D. C., W. S. Browner, J. A. Cauley, E. S. Orwoll, J. C. Scott, D. M. Black, J. L. Tao, S. R. Cummings: Factors associated with appendicular bone mass in older women. Ann. Intern. Med. 118 (1993) 657-665
14. Bergkvist, L., H.-O. Adami, I. Persson, R. Hoover, C. Schairer: The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N. Engl. J. Med. 321 (1989) 293-297
15. Brincat, M., E. Versi, C. F. Moniz, A. Magos, J. de Trafford, W. W. Studd: Skin collagen changes in postmenopausal women receiving different regimens of estrogen therapy. Obstet. Gynecol 70 (1987) 123-127
16. Brinton, L. A., R. N. Hoover: Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: unresolved issues. Obstet. Gynecol. 81 (1993) 265-271
17. Bush, T. L., E. Barrett-Connor, L. D. Cowan, M. H. Criqui, R. B. Wallace, C. M. Suchindran, H. A. Tyroler, B. M. Rifkin: Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 75 (1987) 1102-1109
18. Cauley, J. A., S. R. Cummings, D. M. Black, S. R. Mascioli, D. G. Seeley: Prevalence and determinants of estrogen replacement therapy in elderly women. Am. J. Obstet. Gynecol. 163 (1990) 1438-1444
19. Chapuy, M. C., M. E. Arlot, F. Duboeuf, J. Brun, B. Crouzet, S. Arnaud, P. D. Delmas, P. J. Meunier: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N. Engl. J. Med. 327 (1992) 1637-1642
20. Christiansen, C., B. Juel Riis: 17ß-estradiol and continuous norethisterone: a unique treatment for established osteoporosis in elderly women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 71 (1990) 836-841.
21. Colditz, G. A., K. M. Egan, M. J. Stampfer: Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: results from epidemiological studies. Am. J. Obstet. Gynecol. 168 (1993) 1473-1480
22. Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N. Engl. J. Med. 303 (1980) 1038-1041
23. Coronary Drug Project Research Group: The Coronary Drug Project. Initial findings leading to modifications of its research protocol. J. Am. Med. Ass. 214 (1970) 1303-1313
24. Coronary Drug Project Research Group: The Coronary Drug Project. Findings leading to discontinuation of the 2,5-mg/day estrogen group. J. Am. Med. Ass. 226 (1973) 652-657
25. Criqui, M. H., L. Suarez, E. Barrett-Connor, J. McPhillips, D. L. Wingard, C. Garland: Postmenopausal estrogen use and mortality. Results from a prospective study in a defined, homogenous community. Am. J. Epidemiol. 128 (1988) 606-614
26. Dören, M., H. P. G. Schneider: Klimakterium und Menopause. In Hesch, R. D. (Ed.): Endokrinologie, Teil B Krankheitsbilder (Urban & Schwarzenberg: München-Wien-Baltimore 1989), 1242-1254
27. Eaker, E. D., W. P. Castelli: Differential risk for coronary heart disease among women in the Framingham Study. In Eaker, E., B. Packard, N. Wenger, T. Clarkson, H. A. Tyroler (Eds.): Coronary heart disease in women (Haymarket Doyma: New York 1987), 122-130
28. Fahraeus, L., U. Larsson-Cohn, L. Wallentin: L-Norgestrel and progesterone have different influences on plasma lipoproteins. Eur. J. Clin. Invest 13 (1983) 447- 453
29. Falkeborn, M., I. Persson, H.-O. Adami, R. Bergström, E. Eaker, H. Lithell, R. Mohsen, T. Naessén: The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen-progestogen replacement. Br. J. Obstet. Gynecol. 99 (1992) 821-828
30. Felson D. T., Y. Zhang, M. T. Hannan, D. P. Kiel, P. W. F. Wilson, J. J. Anderson: The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. N. Engl. J. Med. 329 (1993) 1141-1146
31. Forrow, L., S. A. Wartman, D. W. Brock: Science, ethics, and the making of clinical decisions. Implications for risk factor intervention. J. Am. Med. Ass. 259 (1988) 3161-3167
32. Godsland, I. F., K. Gangar, C. Walton, M. P. Cust, M. I. Whitehead, V. Wynn, J. C. Stevenson: Insulin resistance, secretion, and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 42 (1993) 846-853
33. Goldman, L., A. N. A. Tosteson: Uncertainty about postmenopausal estrogen. Time for action, not debate. N. Engl. J. Med. 325 (1991) 800-802
34. Gordon, T., W. B. Kannel, M. C. Hjortland: Menopause and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann. Intern. Med. 89 (1978) 157-161
35. Gorsky, R. D., J. P. Koplan, H. B. Peterson, S. B. Thacker: Relative risks and benefits of long-term estrogen replacement therapy: a decision analysis. Obstet. Gynecol. 83 (1994) 161-166
36. Grady, D., S. M. Rubin, D. B. Petitti, C. S. Fox, D. Black, B. Ettinger, V. L. Ernster, S. R. Cummings: Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann. Int. Med. 117 (1992) 1016-1037
37. Grant, E. C. G.: Long-term dangers of hormonal treatment. Lancet 343 (1994) 926
38. Greenspan, S. L., E. R. Myers, L. A. Maitland, N. M. Resnick, W. C. Hayes: Fall severity and bone mineral density as risk factors for hip fracture in ambulatory elderly. J. Am. Med. Ass. 271 (1994) 128-133
39. Grey, A. B., T. F. Cundy, I. R. Reid: Continuous combined oestrogen/progestin therapy is well tolerated and increases bone density at the hip and spine in post- menopausal osteoporosis. Clin. Endocrinol. 40 (1994) 671-677
40. Grisso, J. A., J. L. Kelsey, B. L. Strom, G. Y. Chiu, G. Maislin, L. A. O'Brien, S. Hoffman, F. Kaplan: Risk factors for falls as a cause of hip fracture in women. N. Engl. J. Med. 324 (1991) 1326-1331
41. Grönroos, M., T. A. Salmi, M. H. Vuento, E. A. Jalava, J. E. Tyrkkö, J. I. Maatela, A. R. Aromaa, R. Siegberg, E. R. Savolainen, T. V. Kauraniemi: Mass screening for endometrial cancer directed in risk groups of patients with diabetes and patients with hypertension. Cancer 71 (1993) 1279-1282
42. Haffner, S. M., A. K. Diehl, B. D. Mitchell, M. P. Stern, H. P. Hazuda: Increased prevalence of clinical gallbladder disease in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Epidemiol. 132 (1990) 327-335
43. Haffner, S. M., M. P. Stern, H. P. Hazuda, B. D. Mitchell, J. K. Patterson: Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. J. Am. M. Ass. 263 (1990) 2893-2898
44. Hassager, C., C. Christiansen: Estrogen/gestagen therapy changes soft tissue body composition in postmenopausal women. Metabolism 38 (1989) 662-665
45. Heath, H., L. J. Melton, C. P. Chu: Diabetes mellitus and risk of skeletal fracture. N. Engl. J. Med. 303 (1980) 567-570
46. Hehrmann, R.: Rational und rationell – zur Diagnostik der Osteoporose. Münch. Med. Wschr. 135 (1993) 639-640
47. Hemminki, E., D. L. Kennedy, C. Baum, S. M. McKinlay: Prescribing of noncontraceptive estrogens and progestins in the United States, 1974-86. Am. J. Public Health 78 (1988) 1478-1481
48
48. Henrich, J. B.: The postmenopausal estrogen/breast cancer controversy. J. Am. Med. Ass. 268 (1992) 1900-1902
49. Hirvonen, E., M. Mälkönen, V. Manninen: Effects of different progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy. N. Engl. J. Med. 304 (1981) 560-563.
50
50. Hoogerland, D. L., D. A. Buchler, J. J. Crowley, W. F. Carr: Estrogen use – risk of endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 6 (1978) 451-458
51. Horwitz, R. I., C. M. Viscoli, L. Berkman, R. M. Donaldson, S. M. Horwitz, C. J. Murray, D. F. Ransohoff, J. Sindelar: Treatment adherence and risk of death after a myocardial infarction. Lancet 336 (1990) 542-545
52. Ikard, R. W.: Gallstones, cholecystitis and diabetes. Surgery, Gynecol. & Obstet. 171 (1990) 528-532
53. Johnston, C. C., S. L. Hui, C. Longcope: Bone mass and sex steroid concentrations in postmenopausal caucasian diabetics. Metabolism 34 (1985) 544-550
54. Jorgensen, T.: Gall stones in a danish population. Relation to weight, physical activity, smoking, coffee consumption, and diabetes mellitus. Gut 30 (1989) 528- 534
55. Kayath, M. J., S. A. Dib, J. G. H. Vieira: Prevalence and magnitude of osteopenia associated with insulin-dependent diabetes mellitus. J. Diab. Comp. 8 (1994) 97 -104
56. Kiel, D. P., J. A. Baron, J. J. Anderson, M. T. Hannan, D. T. Felson: Smoking eliminates the protective effect of oral estrogens on the risk for hip fracture among women. Ann. Int. Med. 116 (1992) 716-721
57. Kuczmarski, R. J., K. M. Flegal, S. M. Campbell, C. L. Johnson: Increasing prevalence of overweight among US adults. J. Am. Med. Ass. 272 (1994) 205-211
58. Kuhl, H.: Substitution mit Östrogenen und Gestagenen. 11. Arbeitstreffen des "Zürcher Gesprächskreises". Dtsch. Ärztebl. 91 (1994), B 571-573
59. Kuhl, H.: Substitution mit Östrogenen und Gestagenen. 9. Arbeitstreffen des "Zürcher Gesprächskreises". Dtsch. Ärztebl. 90 (1993), B 1674-1675
60. Lange, S.: Sensitivität, Spezifität und prädiktive Werte der Knochendichtemessung bei der Osteoporose. Dissertation, Medizinische Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 1994
61. Lauritzen J. B., M. M. Petersen, B. Lund: Effect of external hip protectors on hip fractures. Lancet 341 (1993) 11-13
62. Lauritzen, C.: Hormonsubstitution in der Menopause. Konsensus der Menopausegesellschaft deutschsprachiger Länder. Dtsch. Ärztebl. 90 (1993), B 694-696
63. Law, M. R., N. J. Wald, T. W. Meade: Strategies for prevention of osteoporosis and hip fracture. Br. Med. J. 303 (1991) 453-459
64. Lindsay, R., D. M. Hart, A. MacLean, A. C. Clark, A. Kraszewski, J. Garwood: Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet i (1978) 1325- 1327
65. Maheux, R., F. N. Naud, M. Rioux, R. Grenier, A. Lemay, J. Guy, M. Langevin: A randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effect of conjugated estrogens on skin thickness. Am. J. Obstet. Gynecol. 170 (1994) 642-649
66. Manolio, T. A., C. D. Furberg, L. Shemanski, B. M. Psaty, D. H. O'Leary, R. P. Tracy, T. L. Bush: Association of postmenopausal estrogen use with cardiovascular disease and its risk factors in older women. Circulation 88 (1993) 2163-2171
67. Marshall, E.: Search for a killer: focus shifts from fat to hormones. Science 259 (1993) 618-621
68. Mathiassen, B., S. Nielsen, J. S. Johansen, D. Hartwell, J. Ditzel, P. Rodbro, C. Christiansen: Long-term bone loss in insulin-dependent diabetic patients with microvascular complications. J. Diab. Complications 4 (1990) 145-149
69. McNair, P.: Bone mineral metabolism in human type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Dan. Med. Bull. 35 (1988) 109-121
70. Melchior, T. M., H. Sorensen, C. Torp-Pedersen: Hip and distal arm fracture rates in peri- and postmenopausal insulin-treated diabetic females. J. Int. Med. 236 (1994) 203-208
71
71. Model, D.: Smoker's face: an underrated clinical sign? Br. Med. J. 291 (1985) 1755, 1760-1762
72. Morrison, N. A., J. C. Qi, A. Tokita, P. J. Kelly, L. Crofts, T. V. Nguyen, P. N. Sambrook, J. A. Eisman: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 367 (1994), 284-287
73. Morrison, N. A., R. Yeoman, P. J. Kelly, J. A. Eisman: Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: Vitamin D receptor gene polymorphisms and circulating asteocalcin. Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (1992) 6665-6669
74. Mosnier-Pudar, H., B. Faguer, T. T. Guyenne, G. Tchobroutsky: Effets de la substitution par 17 ß estradiol percutané et progestérone orale sur la pression artérielle et les paramEtres métaboliques chez des patientes ménopausées diabétiques non insulinodépendantes. Arch. Mal. Coeur 84 (1991) 1111-1115
75. Mott, S.: Bone mass measurements: reasons to be cautious. Br. Med. J. 308 (1994) 931-932
76. Mühlhauser, I.: Cigarette smoking and diabetes: an update. Diabetic Med. 11 (1994) 336-343
77. Nabulsi, A. A., A. R. Folsom, A. White, W. Patsch, G. Heiss, K. K. Wu, M. Szklo: Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 328 (1993) 1069-1075
78. Nyholm, H., H. Djursing, C. Hagen, T. Anger, P. Bennett, B. Svenstrup: Androgens and estrogens in postmenopausal insulin-treated diabetic women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 69 (1989) 946-949
79. Olshansky, S. J., B. A. Carnes, C. Cassel: In search of Methuselah: estimating the upper limits of human longevity. Science 250 (1990) 634-640
80. Panzram, G.: Mortality and survival in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 30 (1987) 123-131
81. Parving, H.-H., E. Hommel: Prognosis in diabetic nephropathy. Br. Med. J. 299 (1989) 336-343
82. Petitti, D. B., S. Sidney, J. A. Perlman: Increased risk of cholecystectomy in users of supplemental estrogen. Gastroenterol. 94 (1988) 91-95
83. Posthuma, W. F. M., R. G. J. Westendorp, J. P. Vandenbroucke: Cardioprotective effect of hormone replacement therapy in postmenopausal women: is the evidence biased? Br. Med. J. 308 (1994) 1268-1269
84. Psaty, B. M., S. R. Heckbert, D. Atkins, R. Lemaitre, T. D. Koepsell, P. W. Wahl, D. S. Siscovick, E. H. Wagner: The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women. Arch. Intern, Med. 154 (1994) 1333-1339
85. Pyörälä, K., M. Laakso, M. Uusitupa: Diabetes and atherosclerosis: an epidemiological view. Diabetes Metab. Rev. 3 (1987) 463-534
86. Reid, I. R., R. W. Ames, M. C. Evans, G. D. Gamble, S. J. Sharpe: Effect of calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 328 (1993) 460-464
87. Ringe, J. D., F. Meiss: Vermeidung früh-postmenopausischer Knochensubstanzverluste durch transdermale Östrogensubstitution. Dtsch. Med. Wschr. 118 (1993) 769-774
88. Rosenberg, L., J. R. Palmer, S. Shapiro: A case-control study of myocardial infarction in relation to use of estrogen supplements. Am. J. Epidemiol. 137 (1993) 54 -63
89. Rosenberg, L.: Hormone replacement therapy: the need for reconsideration. Am. J. Public Health 83 (1993) 1670-1673
90. Ross, R. K., A. Paganini-Hill, S. Roy, A. Chao, B. E. Henderson: Past and present preferred prescribing of hormone replacement therapy among Los Angeles Gynecologists: Possible implications for public health. Am. J. Public Health 78 (1988) 516-519
91. Sackett, D. L., R. B. Haynes, G. H. Guyatt, P. Tugwell: Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2nd ed. (Little, Brown and Company: Boston- Toronto-London 1991) 187-248
92. Schapira, D. V., N. B. Kumar, G. H. Lyman, C. E. Cox: Abdominal obesity and breast cancer risk. Ann. Intern. Med. 112 (1990) 182-186
93. Schwabe, U., R. Rabe: Sexualhormone. In Schwabe, U., D. Paffrath (Eds.) Arzneiverordnungs-Report '93 (Gustav Fischer Verlag: Stuttgart-Jena 1993) 377- 387
94. Skrabanek, P., J. McCormick: Follies and fallacies in medicine. 2nd ed. (Tarragon Press: Glasgow 1992)
95. Skrabanek, P.: Nonsensus consensus. Lancet i (1990) 1446-1447
96. Skrabanek, P.: The physician's responsibility to the patient. Lancet i (1988) 1155-1156
97. Spiro, H. M.: Doctors, patients, and placebos. (Yale University Press: New Haven-London 1986)
98. Stampfer, M. J., G. A. Colditz, W. C. Willett, J. E. Manson, B. Rosner, F. E. Speizer, C. H. Hennekens: Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten-year follow-up from the Nurses' Health Study. N. Engl. J. Med. 325 (1991) 756-762
99. Steel, J. M.: Hormone replacement therapy and diabetes. Short-term therapy for climacteric/menopausal symptoms. Diab. Gen. Pract. 4 (1994) 11-12
100. Steinberg, K. K., S. B. Thacker, S. J. Smith, D. F. Stroup, M. M. Zack, W. D. Flanders, R. L. Berkelman: A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. J. Am. Med. Ass. 265 (1990) 1985-1990
101. Sullivan, J. M., R. V. Zwaag, J. P. Hughes, V. Maddock, F. W. Kroetz, K. B. Ramanathan, D. M. Mirvis: Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women. Arch. Intern. Med. 150 (1990) 2557-2562
102. TeVelde, E. R., H. A. I. M. van Leusden: Hormonal treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention of postmenopausal disease. Lancet 343 (1994) 654-658
103. Vandenbroucke, J. P.: Postmenopausal oestrogen and cardioprotection. Lancet 337 (1991) 833-834
104. Voigt, L. F., N. S. Weiss, J. Chu, J. R. Daling, B. McKnight, G. vanBelle: Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. Lancet 338 (1991) 274-277
105. Walsh, B. W., I. Schiff, B. Rosner, L. Greenberg, V. Ravnikar, F. M. Sacks: Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N. Engl. J. Med. 325 (1991) 1196-1204
106. Wenderlein, J. M.: Lipid-Stoffwechselveränderungen und die Folgen bei postmenopausalen Frauen. Dtsch. Ärztebl. 91 (1994), B 740-742
107. Wilson, P. W. F., R. J. Garrison, W. P. Castelli: Postmenopausal estrogen use and heart disease. N. Engl. J. Med. 315 (1986) 135
108. Wilson, P. W. F., R. J. Garrison, W. P. Castelli: Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking, and cardiovascular morbidity in women over 50. N. Engl. J. Med. 313 (1985) 1038-1043
109. Wolf, P. H., J. H. Madans, F. F. Finucane, M. Higgins, J. C. Kleinman: Reduction of cardiovascular disease-related mortality among postmenopausal women who use hormones: evidence from a national cohort. Am. J. Obstet. Gynecol 164 (1991) 489-499