Jeder fünfte Erwachsene im mittleren Alter und mindestens jeder zweite 65- bis 70jährige leidet an zu hohem Blutdruck. Folgekrankheiten wie
Herzinfarkt und Schlaganfall sowie Sterblichkeit werden nur durch Betablocker und Diuretika nachweislich gesenkt (a-t 12
[1993], 130; 10 [1995], 97).1 Zu den Blutdrucksenkern, deren lebensverlängernder Nutzen noch
nicht erwiesen ist, kommt jetzt mit dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker Losartan (LORZAAR) der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse in den Handel.
EIGENSCHAFTEN: Das Biphenyl-Imidazol-Derivat unterbricht die für Bluthochdruck wichtige Renin-Angiotensin-Aldosteron-Kaskade an einer
späteren Stelle als ACE-Hemmer: Während diese die Bildung von Angiotensin-II durch Hemmung des Converting-Enzyms verhindern, verdrängt
Losartan den Vasokonstriktor von seinem wichtigsten Rezeptor. Dieser in der glatten Muskulatur und in mehreren Organen einschließlich Leber, Nieren und
Gehirn lokalisierte Angiotensin-II-Typ1-Rezeptor vermittelt vielfältige biologische Funktionen, darunter Vasokonstriktion, Muskelkontraktion,
Gefäßhypertrophie, Aldosteron-, Vasopressin- und Katecholamin-Ausschüttung, aber auch verstärkte Glukoneogenese und Glykogenolyse
sowie Durst, Trinken und Verhalten. Bei Blockade sinkt der totale periphere Gefäßwiderstand. Renin- und Angiotensin-II-Plasmaspiegel steigen durch
Wegfall der negativen Rückkopplung.2
Per os eingenommenes Losartan unterliegt nach Aufnahme ins Blut einem beträchtlichen First-pass-Metabolismus in der Leber. Ein Teil wird zu einem aktiven
Metaboliten verstoffwechselt, der Hauptwirkform des Mittels. Die "Muttersubstanz" hat eine Plasmahalbwertszeit von eineinhalb bis zweieinhalb Stunden, der aktive
Metabolit von sechs bis neun Stunden.2 Das gut fettlösliche Losartan soll die Blut-Hirn-Schranke überschreiten.3
KLINISCHER NUTZEN: In vier- bis zwölfwöchigen kontrollierten Studien an Patienten mit Hypertonie senken 50 mg und 100 mg Losartan den
Blutdruck deutlich besser als Plazebo4 und ähnlich gut wie 50 mg und 100 mg Atenolol (TENORMIN u.a.)5 oder 20 mg Enalapril (PRES,
XANEF).6,7 Der Angiotensin-II-Antagonist wirkt bei etwa 50% der Anwender.2 Zusätzliches Hydrochlorothiazid (ESIDRIX u.a.) verstärkt den
antihypertensiven Effekt (Ansprechrate 80%2).4 Umgekehrt drosselt Komedikation mit Losartan den Blutdruck stärker als ein zusätzliches
Scheinmedikament, wenn 25 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichen.8
STÖRWIRKUNGEN: Als unerwünschte Anwendungsfolgen fallen in klinischen Prüfungen vor allem Kopfschmerzen (14%), Infektionen der
oberen Atemwege (6,5%), Schwindel (4%), Schwäche und Müdigkeit (4%) auf, darunter wird nur Schwindel gegenüber Plazebo deutlich
häufiger von Untersuchern als medikamentenbedingt bewertet.9 Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Angina pectoris, Palpitationen, Ödeme
und Muskelschmerzen kommen vor.10,11 Weniger als 1% der Patienten leiden unter zentral- oder periphernervösen Störeffekten wie Angst,
Schlafstörungen, Depression, Gedächtnisstörungen, Libidoverlust, Ataxie und Neuropathie. Etwa gleich häufig wird über
Hauterscheinungen wie Juckreiz, Urtikaria und Alopezie sowie über Seh- und Geschmacksstörungen oder Tinnitus geklagt. Häufig fallen
Hämoglobin und Hämatokrit geringfügig ab, selten kommt es zu Blutarmut. Gelegentlich löst Losartan Leberschäden mit Enzymanstieg aus.
Ein Patient erleidet eine Hämolyse, ein weiterer mit bekannter Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.)- und Penizillinüberempfindlichkeit ein
angioneurotisches Ödem.11 Pochende Kopfschmerzen, Erbrechen, Lichtscheu sowie Mißempfindungen und Taubheitsgefühle folgen bei
einer 50jährigen sechs Stunden nach Einnahme von 50 mg Losartan. Die Symptome einer schweren klassischen Migräne bessern sich nach Absetzen
und lassen sich durch Wiedereinnahme zwei Wochen später erneut provozieren.12
Bradykinin-vermittelter Husten, ein Klasseneffekt der ACE-Hemmer, die den Abbau des Entzündungsmediators verzögern, wird in Verbindung mit Losartan
nicht erwartet.2 Husten tritt in der klinischen Prüfung der Neuerung mit 3% deutlich seltener auf als nach den Hemmstoffen des Angiotensin-
Converting-Enzyms (8,8%; vgl. a-t 4 [1993], 39).9 Allerdings wurde auch der ACE-Hemmer-bedingte Husten
anfangs als eher seltene Störwirkung verkannt (a-t 3 [1990], 34).
Patienten, die ACE-Hemmer erwiesenermaßen nicht vertragen, könnten eine Domäne der Verordnung von Losartan bilden. JOHN VANE, einer der
Mitentdecker der ACE-Inhibitoren, beschreibt in einem Selbsterfahrungsbericht, wie sich sein hartnäckiger Husten, ein sich verschlimmernder chronischer
Heuschnupfen mit Augenjuckreiz und Triefnase und eine starke Mückenstichüberempfindlichkeit nach Umstellen der jahrelangen ACE-Hemmer-Therapie
auf Losartan dramatisch besserten, ohne daß der blutdrucksenkende Effekt Schaden nahm.15
Vor allem bei Flüssigkeits- oder Salzmangel vermag Losartan symptomatische Hypotonie auszulösen10 und die Nierenfunktion zu
beeinträchtigen.2 Vor Beginn der Einnahme ist der Mangel auszugleichen.10 Überschießender Blutdruckabfall nach der ersten
Dosis betrifft 0,4% (50 mg) bis 2,2% (100 mg) der Patienten.9
Serumkreatinin und -harnstoff können ansteigen,11 Serumkalium besonders bei Nierenkranken.2 Hyperkaliämie über 5,5 mmol/l findet sich
bei 1,5% der Anwender.9 Das Mittel soll nicht mit kaliumsparenden Diuretika oder Kalium-Tabletten (KALINOR u.a.) kombiniert werden.13 Losartan
fördert die Harnsäureausscheidung.2
Wenn die renale Funktion vom aktiven Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist (z.B. bei schwerer Herzinsuffizienz), können ACE-Hemmer
Oligurie und akutes Nierenversagen auslösen. Losartan dürfte sich ähnlich ungünstig auswirken.11 Der Angiotensin-II-Antagonist darf
außerdem nicht bei Nierenarterienstenose, Nierentransplantation, primärem Hyperaldosteronismus, Aorten- und Mitralklappenstenose, hämodynamisch
relevanter hypertropher Kardiomyopathie, Leberinsuffizienz sowie in Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Für Patienten mit koronarer
Herzkrankheit fehlen Erfahrungen.10
DOSIS UND KOSTEN: MSD empfiehlt als übliche Dosierung einmal täglich 50 mg.10 Über 75jährige, Patienten mit
Niereninsuffizienz, Leberschaden in der Vorgeschichte oder unter Therapie mit hochdosierten Diuretika sollten anfangs 25 mg einnehmen (die Tabletten lassen sich
teilen).13 Die maximale Wirkung wird nach drei bis sechs Wochen erreicht. Ein Teil der Patienten ohne hinreichend gesenkten Blutdruck profitiert von
Dosisverdopplung oder Komedikation mit einem Thiazid-Diuretikum.10 Ein zusätzlicher ACE-Hemmer dürfte keinen weiteren Vorteil bringen.
Nutzen und Risiken der Kombination mit Betablockern13 oder Nifedipin10 (ADALAT u.a.) bleiben zu untersuchen. Losartan verteuert die
Hochdruckbehandlung gegenüber Atenolol und Hydrochlorothiazid um das Drei- bis Fünfeinhalbfache (siehe Kostenübersicht).
FAZIT: Der erste Angiotensin-II-Rezeptorblocker Losartan LORZAAR) senkt den Blutdruck offensichtlich vergleichbar gut wie Atenolol (TENORMIN u.a.) und
Enalapril (PRES, XANEF). Husten als Anwendungsfolge ist seltener zu erwarten als nach ACE-Hemmern. Bei der Vielfalt der durch Losartan gehemmten biologischen
Funktionen kann von "spezifischer"14 Wirkung u.E. keine Rede sein.
Angesichts fehlender Erfahrungen zur Kombination mit häufig verordneten Arzneimitteln wie Betarezeptorenblockern und Nifedipin (ADALAT u.a.), der
mangelnden Langzeiterprobung und der noch wenig bekannten Störeffekte empfiehlt es sich, die teure Neuerung Hochdruckpatienten vorzubehalten, bei
denen Erstwahlmittel und deren Kombinationen nicht hinreichend wirken und die ACE-Hemmer nicht vertragen.
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