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Übersicht

ALTERSOSTEOPOROSE:
STELLENWERT VON ARZNEIMITTELN (I)

Jede vierte Frau, die ein sehr hohes Lebensalter erreicht, erleidet einen Oberschenkelhalsbruch. Einer der wichtigsten Risikofaktoren ist der Knochenschwund, die Osteoporose, die vor allem ältere Frauen betrifft. Gleichzeitig ist die hüftgelenksnahe Femurfraktur die schwerste Komplikation der Osteoporose. Zwischen 1955 und 1980 hat sich nach britischen Untersuchungen die altersbezogene Häufigkeit der Oberschenkelhalsfrakturen verdoppelt.1 Dieser Anstieg dürfte zum Teil den Erfolgen der modernen Medizin selbst zuzuschreiben sein: Menschen werden heute nicht nur älter, sie erreichen auch mit Erkrankungen, die sie früher nicht überlebt hätten, ein hohes Lebensalter. Ältere Menschen dürften daher heute häufiger auch langwierige Phasen der Bettlägerigkeit, die zu starkem Knochenverlust führen, überstanden haben.

Eine internationale Konsensus-Konferenz definiert Osteoporose als systemische Skeletterkrankung mit niedriger Knochenmasse und gestörter Mikroarchitektur des Knochens, die mit erhöhter Brüchigkeit und Frakturgefahr einhergeht.2 Zu unterscheiden sind die Altersosteoporosen von den selteneren sekundären Osteoporosen auf dem Boden chronischer Erkrankungen oder durch Steroidtherapie.

Knochen wird lebenslang umgebaut. Ein Zyklus mit Resorption und nachfolgender Synthese neuer Matrix sowie Mineralisation dauert bis zu acht Monate.3 Junge Erwachsene haben die größte Knochendichte. Genetische und hormonelle Faktoren, Ernährung sowie körperliche Aktivität beeinflussen die maximale Mineraldichte. Sie bleibt anschließend ein bis zwei Jahrzehnte konstant. Bei älteren Erwachsenen wird mehr Knochen resorbiert als neu gebildet, die Dichte nimmt bis zum Lebensende ab. Die einmal erreichte Spitzenmasse, vor allem aber die Abbaugeschwindigkeit beeinflussen entscheidend, wie stabil das Stützgerüst im Alter bleibt. Bedingt durch Abnahme des Östrogenspiegels beschleunigt sich der Verlust bei Frauen in den ersten Jahren nach den Wechseljahren. Frauen verlieren ein Drittel bis die Hälfte ihrer maximalen Knochenmasse, Männer im allgemeinen weniger.1

Niedrige Knochenmasse allein bereitet keine Beschwerden. Als Erkrankung manifestiert sich Osteoporose neben möglichem Zahnausfall allein durch Frakturen. Typisch sind die oft klinisch stummen, atraumatischen Sinterungen der Wirbel, die zur Verformung der Wirbelsäule und zu chronischen Rückenschmerzen führen können, die distalen Radiusschaftfrakturen und die Hüftfrakturen. Grundsätzlich können aber an allen Stellen des Skeletts osteoporotisch bedingte Frakturen auftreten. Das Lebenszeitrisiko einer 50-jährigen Frau, einen Schenkelhalsbruch zu erleiden, wird auf 14% beziffert, das 50-jähriger Männer auf 5% bis 6%.4 80% der Hüftfrakturen bei Frauen betreffen über 75-jährige.1 Männer sind vorwiegend in noch höherem Lebensalter betroffen.5 Der Nutzen therapeutischer Maßnahmen ist daran zu messen, ob sie Knochenbrüche verhindern, nicht aber, ob sie die Knochendichte erhöhen.

KNOCHENDICHTEBESTIMMUNG: Die Brüchigkeit des Knochens lässt sich nicht messen. Messen lässt sich nur die Knochendichte, wichtiger, aber nicht einziger Risikofaktor für Frakturen. Die Knochenmasse wird heute in der Regel durch Dual-Röntgenabsorptiometrie (DXA) bestimmt. Messwerte werden als Standardabweichung (SD) vom Mittelwert junger Erwachsener (T-Score) oder gesunder gleichaltriger Erwachsener (Z-Score) angegeben. Einen allgemein akzeptierten Schwellenwert zur Diagnose der Osteoporose gibt es nicht.3 Für Frauen wird ein T-Score von -2,5 SD vorgeschlagen.6 Normwerte und Standardabweichungen richten sich meist nach Angaben der Gerätehersteller und variieren erheblich. Standardisierung und Qualitätssicherung sind dringend erforderlich. In einer britischen Untersuchung führen die Referenzbereiche eines Herstellers im Vergleich zu einer unabhängig erstellten Normalverteilung zum Anstieg der Diagnose Osteopenie oder Osteoporose von 46% auf 73%.7

Vom Screening auf erniedrigte Knochendichte ist abzuraten. Messwerte älterer Menschen mit und ohne Fraktur überlappen sich so weit, dass der Test keine Vorhersage erlaubt.1,8,9 Im höheren Alter wird das Frakturrisiko außerdem zunehmend von Faktoren beeinflusst, die mit der Knochendichte nichts zu tun haben, wie etwa nachlassende Sehkraft, Einnahme sedierender Arzneimittel oder neurologische Störungen. Einheitliche Empfehlungen fehlen, wer für die Messung in Frage kommt. Um überflüssige, wenngleich geringe Strahlenbelastung und unnötige Verunsicherung gesunder Menschen zu vermeiden und nicht zuletzt Kosten zu sparen, ist die Indikation streng zu stellen. Die Untersuchung lässt sich zudem nur dann rechtfertigen, wenn bei positivem Befund spezifische therapeutische Konsequenzen vorgesehen sind.6

Wir sehen im Rahmen der Altersosteoporose eine Indikation für die Knochendichtemessung nur bei Auftreten von Frakturen zur Klärung, ob ein osteoporotisch bedingter Bruch vorliegt, und nur dann, wenn ggf. eine spezifische Therapie folgen soll. Hochrisikogruppen ohne manifeste Osteoporose, die von der Osteodensitometrie profitieren würden, lassen sich beim derzeitigen Kenntnisstand nicht definieren.

KALZIUM:
99% des Körperkalziums ist in den Knochen gespeichert. Der Bedarf richtet sich weitgehend nach den Erfordernissen des Skeletts. In Phasen des Wachstums wird besonders viel Kalzium benötigt. Die Knochendichte korreliert nach Querschnittsstudien mit der Menge der lebenslangen Zufuhr. Der Zusammenhang ist allerdings nicht sehr ausgeprägt.10 Nach einer retrospektiven Studie haben Frauen, die in ihrer Kindheit und Jugend viel Milch getrunken haben, höhere Messwerte an Hüfte und Wirbelsäule (a-t 5 [1994], 45).

Ob Kalziumsupplementierung im höheren Lebensalter vor Knochenbrüchen schützt, lässt sich mit Hilfe der bisher vorliegenden Daten nicht hinreichend beantworten. In randomisierten Studien mit Frauen nach den Wechseljahren bremsen Kalziumpräparate (CALCIUM-DURA u.a.) den Knochenverlust mäßig, besonders an Oberschenkel- und Unterarmknochen, weniger an der Wirbelsäule.1 Aus epidemiologischen Untersuchungen lässt sich kein klarer Zusammenhang zwischen Kalziumzufuhr mit der Nahrung oder Einnahme von Kalziumpräparaten und Oberschenkelhalsbrüchen ableiten. Die Studien kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen.1 Nach einer neueren Untersuchung könnte das Risiko durch Kalziumpräparate sogar steigen. Der Effekt erklärt sich am ehesten dadurch, dass gefährdete Menschen häufiger Kalzium einnehmen (Indikations-Bias), jedoch schließen die Autoren eine tatsächliche Störwirkung der Kalziumsupplementierung nicht aus.11 Von den vier randomisierten Interventionsstudien kommt eine zu negativem Ergebnis, drei dokumentieren eine Risikoreduktion.4 Erhebliche Mängel (kleine Teilnehmerzahlen, keine Intention-to-treat-Analyse oder unzureichende Definition des Studienendpunkts u.a.) schränken die Aussagekraft aller vier Studien ein. So werden in einer Untersuchung unter täglich 1,2 g Kalzium innerhalb von vier Jahren bei 28% der Frauen mit vorbestehenden Wirbelbrüchen erneute Brüche im Röntgenbild gefunden, im Vergleich zu 51% unter Plazebo. In der Subgruppe ohne manifeste Osteoporose bleibt ein Nutzen aus. Von den ursprünglich aufgenommenen 251 Frauen werden aber 54 (21%) nicht in die Auswertung mit aufgenommen.12

In den empfohlenen Dosierungen bis 1.500 mg pro Tag sind Störwirkungen selten. Kalziumpräparate können Obstipation auslösen. Unter Hochdosierungen (täglich 5 g bis 10 g) sowie bei Patienten mit Störungen des Kalziumstoffwechsels steigt das Risiko von Nierensteinen und Nierenschädigung.

Eine US-amerikanische Konsensuskonferenz hat 1994 allen Frauen nach den Wechseljahren und allen Männern über 65 Jahren eine tägliche Kalziumaufnahme von 1,5 g angeraten (a-t 1 [1995], 5).10 Die wissenschaftliche Basis für eine allgemeine Empfehlung von Kalziumpräparaten im Alter erscheint unbefriedigend. Patienten mit manifester Osteoporose oder hohem Risiko (sehr niedriger Body-Mass-Index, positive Familienanamnese u.a.) sollten aber eine tägliche Kalziumzufuhr von 1.000 mg bis 1.500 mg sicherstellen.

VITAMIN D:
Vitamin-D-Hormon (1,25-OH2-Vitamin D3, Calcitriol [ROCALTROL]), der aktive Metabolit des in der Haut synthetisierten oder mit der Nahrung aufgenommenen Vitamin D3, steigert die Kalziumaufnahme aus dem Darm und fördert die Mineralisation des Knochens. Mangel führt bei Kindern zu Rachitis, bei Erwachsenen zu Osteomalazie. Ein sogenannter "subklinischer" Vitamin-D-Mangel mit niedrigen 25-OH-Vitamin D3-(Calcidiol-) Spiegeln ohne Vorliegen einer Osteomalazie wird gehäuft bei Menschen mit Schenkelhalsfraktur gefunden und als möglicher Risikofaktor angesehen.13

Nach einer französischen randomisierten Studie profitieren Altersheimbewohnerinnen mit niedrig normalen Calcidiol-Spiegeln und geringer Kalziumzufuhr von täglich 800 IE Vitamin D3 plus 1.200 mg Kalzium (CALCIUM-D-SANDOZ u.a.). 3.270 Frauen im hohen Lebensalter (im Mittel 84 Jahre) nehmen an der Untersuchung teil. Die Knochendichte an der Hüfte nimmt unter der Einnahme deutlich zu. Teilnehmerinnen der Interventionsgruppe erleiden innerhalb von 18 Monaten seltener Brüche am peripheren Skelett einschließlich des Femurs (insgesamt 11,5% vs. 15,3%).14 Eine niederländische, etwa gleich große Studie15 mit etwas jüngeren Männern und Frauen kommt zu negativem Ergebnis. Die Behandlungsgruppe erhält täglich 400 IE Vitamin D3 allein. Zwei weitere Positivstudien lassen sich wegen Mängel - Pseudo- 16 bzw. Fehlrandomisierung17 - nicht auswerten. Hinreichende Belege dafür, dass das D-Hormon Calcitriol oder der Abkömmling 1- Alpha-OH-Vitamin D3 (Alfacalcidol; EINSALPHA u.a.) einen Vorteil bieten gegenüber Vitamin D3, gibt es nicht.18

Die Einnahme von Vitamin D3 kann Vergiftungen auslösen, die ihrerseits mit Hyperkalzurie und Osteopenie einhergehen. Bei Tagesdosierungen über 1.000 IE sind toxische Effekte möglich.4 US-amerikanische Autoren beschreiben unbeabsichtigte Vitamin-D-Intoxikation bei vier älteren Patienten mit Osteoporose, die vitaminhaltige Nahrungsergänzungsmittel und Multivitamintabletten konsumieren. Nach Absetzen aller Präparate steigt die Knochendichte in den folgenden drei Jahren um jährlich 2%.19 Das zur Osteoporosebehandlung nicht zugelassene Calcitriol hat eine sehr geringe therapeutische Breite. Tödliche Hyperkalzämie ist beschrieben.20

Eine allgemeine Empfehlung zur Vitamin-D-Substitution im Alter lässt sich aus den Daten nicht ableiten. Ältere, z. B. an das Haus gebundene Menschen mit Vitamin-D-Mangel (Calcidiol-Spiegel unter 20 nmol/l)6 profitieren von der Einnahme von täglich 400 IE bis 800 IE Vitamin D3 plus Kalzium. Für in Heimen lebende Ältere wird auch routinemäßige Vitamin-D-Substitution empfohlen.6

SEXUALHORMONE:
Trotz jahrzehntelanger Anwendung ist die Datenbasis erstaunlich mager. Östrogene wirken der Knochenresorption entgegen. Nach randomisierten Interventionsstudien bremsen sie den Knochenverlust nach den Wechseljahren.

Eine einzige heutigem wissenschaftlichem Standard entsprechende randomisierte Interventionsstudie gilt dem Einfluss von Estradiol-Pflastern (ESTRADERM TTS u.a.; täglich 0,1 mg; an Tag 1 bis 21 von 28 Tagen) plus Medroxyprogesteronazetat (CLINOFEM u.a.; täglich 10 mg an Tag 11 bis 21) auf die Frakturrate bei 75 Frauen mit Wirbelbrüchen in der Vorgeschichte. Innerhalb eines Jahres werden unter Verum 8 neue Wirbelfrakturen radiologisch entdeckt im Vergleich zu 20 unter Scheinmedikament (relatives Risiko 0,39).21 Zwei weitere kleine Studien zur Primärprophylaxe von Wirbelfrakturen sind wegen methodischer Mängel wenig aussagekräftig.22,23

Der Einfluss auf alle anderen osteoporotisch (mit-)bedingten Knochenbrüche ist bisher praktisch nur in Beobachtungsstudien untersucht. Das Risiko einer Schenkelhalsfraktur soll nach Metaanalysen dieser Studien durchschnittlich um 25% sinken. Wie unsicher die Datenbasis ist, zeigt eine Auswertung, nach der die Schutzwirkung umso kleiner ausfällt, je aussagekräftiger der Studientyp ist.24 Dies spricht für eine systematische Verzerrung. Nach einer finnischen Untersuchung stellen Frauen, die Östrogene einnehmen, eine ausgewählte Gruppe dar, die unabhängig von der Hormontherapie eine bessere gesundheitliche Prognose hat als gleichaltrige Nichtanwenderinnen (Selection-by-health-Bias).25 Inzwischen ist zwar eine weitere prospektive Kohortenstudie erschienen, die eine Risikominderung um fast 50% dokumentiert.26 In der ersten größeren randomisierten Interventionsstudie lässt sich jedoch für keinen der gewählten klinischen Endpunkte, auch nicht für den sekundären Endpunkt Hüftfrakturen, ein Effekt der Hormone nachweisen.27

Noch weniger ist ein Nutzen abzusichern, wenn man den Anwendungsmodus berücksichtigt, der sich faktisch durchgesetzt hat: Beginn in den Wechseljahren, Absetzen innerhalb von zehn Jahren. Der Schutz vor Knochenverlust wird wahrscheinlich nur durch fortgesetzten Gebrauch der Hormone aufrechterhalten. Nach Absetzen selbst einer langjährigen Behandlung gleicht sich die Knochenmasse innerhalb weniger Jahre den Werten unbehandelter Frauen an. Auch ein möglicher Schutz vor Frakturen schwindet bei ehemaligen Anwenderinnen. In einer Kohortenstudie mit 65-jährigen Frauen lässt sich ein Nutzen nur bei denen beschreiben, die innerhalb von fünf Jahren nach der Menopause mit der Einnahme begonnen haben und sie über den Studienzeitraum fortsetzen.28

Langfristige Östrogeneinnahme über mehr als zehn Jahre scheint andererseits das Brustkrebsrisiko um 30% zu steigern, von einem Lebenszeitrisiko von 13% auf 17% (vgl. a-t 11 [1997], 118).4 Der Anstieg entspräche in der Größenordnung dem vermuteten Schutz vor Schenkelhalsfrakturen. Nutzen und Risiko sind zudem durch Studien von ähnlicher Aussagekraft belegt (Beobachtungsstudien). Der "Überlebensvorteil" von Hormonanwenderinnen - worauf auch immer er beruht - wird nach einer Untersuchung aus der Nurses' Health Study nach mehr als zehnjähriger Einnahme vor allem durch zunehmende tödliche Brustkrebserkrankungen kleiner.29 Besonders zu Beginn geht die Hormontherapie mit erhöhter Thromboemboliegefahr einher (a-t 11 [1996], 105). Zusätzliche Gestagene senken nur das Risiko östrogenbedingter Endometriumkarzinome. Möglicherweise bleibt es dennoch höher als bei Nichtanwenderinnen (a-t 3 [1997], 34).

Entgegen der gängigen Praxis sehen wir beim derzeitigen Stand des Nichtwissens keinen Platz für Hormone in der Primärprävention osteoporotischer Frakturen bei Frauen nach den Wechseljahren. Gesunde Frauen, die eine Hormonbehandlung wünschen, sollen darüber aufgeklärt werden, wie wenig ein langfristiger Nutzen gesichert ist und welche Risiken sie eingehen. Wahrscheinlich wird jede verhinderte proximale Femurfraktur mit einer zusätzlichen Brustkrebserkrankung erkauft. Auch für den angeblichen Schutz vor kardiovaskulären Erkrankungen fehlen aussagekräftige Belege (a-t 4 [1995], 37). Die einzige randomisierte Interventionsstudie mit diesem Endpunkt kommt zu einem negativen Ergebnis (a-t 9 [1998], 83).26 Etwas positiver ist die Datenlage für Frauen mit Wirbelbrüchen in der Vorgeschichte. Die langfristige Nutzen-Risiko-Bilanz ist jedoch auch hier nicht geklärt.

RALOXIFEN (EVISTA):
Der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen (EVISTA) bremst wie Östrogene den Knochenverlust bei Frauen nach der Menopause. Studien mit klinischen Endpunkten sind nicht publiziert (a-t 9 [1998], 81).

Anwenderinnen leiden am häufigsten unter Hitzewallungen. Wie unter Östrogenen steigt das Thromboembolierisiko. Ähnlich wie Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) soll Raloxifen die Brustkrebshäufigkeit senken. Die zur Beurteilung erforderlichen Langzeiterfahrungen fehlen aber.

Die Kenntnisse zu Nutzen und Sicherheit des Östrogenrezeptor-Modulators Raloxifen reichen nicht aus, um eine Langzeiteinnahme zu rechtfertigen.

Fortsetzung in der nächsten Ausgabe.


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