STELLENWERT VON ARZNEIMITTELN
BEI ALTERSOSTEOPOROSE (II)

In a-t 4 (1999), 42 bewerteten wir Nutzen und Risiken von Kalzium, Vitamin D und Sexualhormonen zur Prophylaxe und Therapie der Altersosteoporose. In dieser Ausgabe folgen Bisphosphonate, Calcitonin, Fluorid und nichtmedikamentöse Maßnahmen wie der Hüftprotektor.

BISPHOSPHONATE: Bisphosphonate leiten sich vom Pyrophosphat ab, einem körpereigenen Hemmstoff des Knochenabbaus. Sie binden an das Hydroxylapatit des Knochens und verhindern die Auflösung der Kristallstruktur. Dadurch oder auch durch Hemmung der Osteoklasten blockieren sie die normale und eine gesteigerte Resorption des Knochens. Am besten geprüft bei Osteoporose sind Etidronat (DIDRONEL u.a.; a-t 4 [1995], 36) und Alendronat (FOSAMAX; a-t 12 [1996], 118). Etidronat kann in therapeutischer Dosierung neben der Resorption auch die Mineralisation des Knochens hemmen und muss daher zyklisch eingenommen werden. Alendronat soll den Knochenaufbau erst in höheren Dosierungen stören, als für die Blockade des Abbaus benötigt werden.

Die Knochendichte nimmt unter Bisphosphonaten in den ersten Einnahmejahren um durchschnittlich fünf bis zehn Prozent zu. Nach Absetzen scheint kein beschleunigter Knochenverlust einzusetzen.1

Schutz vor Frakturen durch zyklisch eingenommenes Etidronat (täglich 400 mg über 14 Tage, dann 76 Tage täglich 500 mg Kalzium) ist relativ spärlich belegt. In der größten, ursprünglich auf zwei Jahre angelegten Studie mit mehr als 400 Frauen ergibt sich ein signifikanter Unterschied zu Plazebo hinsichtlich erneuter radiologisch ermittelter Wirbelfrakturen nur für die Patientinnen mit sehr niedriger Knochenmasse (prädefinierte Subgruppe, Risikoreduktion von 21% auf 6%, NNT* = 13/Jahr).2 Im nachträglich angehängten dritten Studienjahr findet sich eine Senkung der Wirbelbruchrate nur in einer nachträglich definierten Hochrisikogruppe.3 In zwei kleineren Untersuchungen bleibt ein Unterschied zu den Kontrollgruppen aus.4,5

Die therapeutische Wirksamkeit von Alendronat ist etwas besser dokumentiert, vorrangig durch die FIT*-Studie,6-8 an der knapp 6.500 Frauen zwischen 54 und 81 Jahren teilgenommen haben. In zwei Armen wird der Nutzen des Bisphosphonats bei vorbestehenden osteoporotischen Wirbelbrüchen sowie zur Primärprävention bei niedriger Knochendichte geprüft. Frauen mit manifester Osteoporose erleiden unter Einnahme von zunächst täglich 5 mg, später 10 mg Alendronat in drei Jahren deutlich seltener radiologisch erfasste Wirbelbrüche (8% vs. 15%), symptomatische Wirbelbrüche (2,3% vs. 5%), Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%) und Brüche des Handgelenks (2,2% vs. 4,1%).6 Am meisten profitieren die am stärksten gefährdeten Frauen - die in sehr hohem Alter, mit besonders dünnen Knochen oder mit zwei oder mehr vorbestehenden Wirbelbrüchen (prädefinierte Subgruppen, NNT**: 40, 35 bzw. 22/Jahr).7 Bei Einnahme zur Primärprävention senkt Alendronat in vier Jahren nur die Zahl radiologisch entdeckter Wirbelbrüche signifikant von 3,8% auf 2,1%.8 Studiendaten über mehr als vier Jahre gibt es nicht. Es ist nicht bekannt, ob durch längere Einnahme der Nutzen aufrechterhalten wird. Derzeit lässt sich nicht ausschließen, dass sich das Mittel langfristig ungünstig auf die Stabilität auswirkt.8 Der klinische Verlauf nach Absetzen bleibt ebenfalls zu klären.1

*	FIT = Fracture Intervention Trial<
**	NNT: Number Needed to Treat (a-t 5 [1998], 47)

Daten zur Wirksamkeit bei Männern sind spärlich, Frakturstudien fehlen. Zur Osteoporosetherapie sind Bisphosphonate nur für Frauen nach den Wechseljahren zugelassen, Etidronat auch gegen Steroidosteoporose.

Unter den Störeffekten dominieren Magen-Darm-Beschwerden. Unter Anwendung von Alendronat soll jede achte Frau eine behandlungsbedürftige gastrointestinale Störwirkung erleiden.9 Bei gleichzeitiger Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika nimmt die Gefahr zu.10 Besonders bedrohlich sind die schweren Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre. Die US-amerikanische Produktinformation gibt die Häufigkeit mit 1,5% an.11

Die oral schlecht verfügbaren Mittel müssen nüchtern eingenommen werden, Alendronat morgens mindestens eine halbe Stunde vor dem Frühstück. Nach Einnahme mit einem vollen Glas Leitungswasser (keine anderen Getränke, auch kein Mineralwasser) dürfen sich die Patienten wegen der Gefahr der Ösophagitis nicht hinlegen. Bei ersten Zeichen wie Schluckbeschwerden oder Sodbrennen muss das Mittel abgesetzt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria oder Angioödem kommen vor. Serumkalzium und -phosphat können sinken. Ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen.1 Bisphosphonate reichern sich im Knochen an. Die terminale Halbwertszeit von Alendronat soll zehn Jahre überschreiten. Ein Teil der Mittel könnte lebenslang im Körper bleiben. Die langfristigen Folgen sind unbekannt.

In der Primärprävention der Osteoporose sehen wir für Bisphosphonate keinen Platz. Bei manifester Osteoporose ist die Indikation streng zu stellen. Unseres Erachtens kommen die Mittel nur im Einzelfall für Frauen mit hohem Risiko, erneute Wirbelbrüche zu erleiden, und nur für einen zeitlich begrenzten Therapieversuch in Betracht. Die etwas bessere Datenlage spricht zwar für Alendronat. Wegen der Gefahr einer Ösophagitis bis hin zu Ösophagusperforation und Mediastinitis geben wir jedoch zyklischem Etidronat den Vorzug. Anwenderinnen sind über das Ausmaß des Nutzens sowie die unbekannten Langzeitfolgen (z.B. lebenslanger Verbleib des Stoffes im Körper) aufzuklären.

CALCITONIN (KARIL U.A.): Das Peptidhormon Calcitonin hemmt die knochenresorbierende Aktivität der Osteoklasten. Verwendet wird vor allem Calcitonin vom Lachs (KARIL u.a.). In randomisierten Interventionsstudien steigert injiziertes oder in die Nase gesprühtes Calcitonin die Knochendichte an der Wirbelsäule. Der Einfluss auf kortikalen Knochen ist nicht gesichert.1

Eine Schutzwirkung vor Frakturen ist nicht hinreichend belegt. Die drei publizierten randomisierten Studien, in denen Calcitonin gegen Plazebo oder Nichtbehandlung verglichen wird, sind zum Teil sehr klein und methodisch mangelhaft. Zwischenergebnisse einer laufenden größeren Studie mit Lachs-Calcitonin sind widersprüchlich: Während neue Wirbelbrüche unter täglich 200 IE um 38% abnehmen, findet sich unter 100 IE oder 400 IE/Tag kein Unterschied zu Plazebo.12

In kleinen randomisierten Studien lindert Calcitonin vom Lachs Knochenschmerzen nach osteoporotischen Wirbelfrakturen.13,14 Studien, die einen Vorteil gegenüber Standardschmerzmitteln nachweisen, finden wir nicht. Humanes Calcitonin (CIBACALCIN) soll nach einer unveröffentlichten Untersuchung nicht besser wirken als Plazebo.15

Calcitonin-Injektionen werden schlecht vertragen. Störwirkungen sind auch unter dem Nasenspray häufig. Übelkeit und Erbrechen, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle und Rhinitis durch das Spray machen den Anwendern zu schaffen. Lachs-Calcitonin wirkt immunogen mit der Gefahr systemischer allergischer Reaktionen. Neutralisierende Antikörper können eine sekundäre Resistenz erzeugen, die bei bis zu 44% der Patienten beschrieben wird.16 Das möglicherweise weniger immunogene humane Calcitonin wird offenbar aus patentrechtlichen Gründen nicht weiterentwickelt.

Eine begründete Indikation für die Primärprävention der Osteoporose mit Calcitonin sehen wir nicht. Ob das Nasenspray in der Sekundärprophylaxe einen therapeutischen Platz hat, bleibt nach Abschluss und vollständiger Veröffentlichung der laufenden Untersuchung zu entscheiden. Das relativ schlecht verträgliche und teure Hormon kann als Reservemittel bei Schmerzen nach Wirbelbruch und unzureichender Wirkung von Standardanalgetika versuchsweise verwendet werden.

FLUORIDE: Als einzige unter den Arzneimitteln zur Osteoporosetherapie stimulieren Fluoridsalze wie Natriumfluorid (NAFRIL RETARD u.a.) die Osteoblasten und die Neubildung von Knochengrundsubstanz. Über die Qualität des neu entstandenen Knochens herrscht jedoch Unklarheit. Besonders unter hohen Dosierungen und bei mangelnder Kalziumzufuhr wird viel Fluorid in den Knochen eingebaut und verursacht Mineralisationsdefekte.17

Trotz Anstiegs der Knochendichte bleibt die Frakturrate unter Fluoriden in mehreren randomisierten Studien unverändert oder nimmt sogar zu - besonders am peripheren Skelett (a-t 1 [1991], 3).1 Erst in jüngster Zeit erscheinen drei positive Untersuchungen mit insgesamt 370 Frauen und Männern.18-20 Neue Wirbelbrüche kommen unter der drei- bis vierjährigen Behandlung deutlich seltener vor als in den Kontrollgruppen (z.B. 0,064 vs. 0,205 radiologisch ermittelte Frakturen pro Patientenjahr bei 99 Frauen18). Nichtvertebrale Frakturen unterscheiden sich nicht. Als entscheidende Verbesserungen gegenüber den älteren Untersuchungen werden niedrigere Dosierungen (z.B. täglich 50 mg Natriumfluorid18), Retardformulierung (a-t 7 [1997], 78)18 und die in zwei Studien vorgeschriebenen Therapiepausen18,20 angesehen, durch die sich toxische Mengen und Spitzenspiegel möglicherweise vermeiden lassen. In einer weiteren aktuellen Studie mit zwei Niedrigdosis-Armen wird allerdings kein Vorteil von zusätzlichem Fluorid gegenüber Kalzium plus Vitamin D allein nachgewiesen.21

Fluoride rufen häufig Magen-Darm-Beschwerden hervor. Unter schnell freisetzenden Natriumfluoridpräparaten sind Geschwüre und Blutungen beschrieben. Gelenkbeschwerden und Schmerzen an Knöcheln und Schienbein werden auf Mikrofrakturen bei rapidem Knochenumsatz zurückgeführt und als Überdosierung bewertet.

Trotz jahrzehntelangen Gebrauchs ist die Therapie der Osteoporose mit Fluoriden nach wie vor als experimentell anzusehen.19 In niedrigen Dosierungen sowie bei ausreichender begleitender Zufuhr von Kalzium haben Fluoride möglicherweise einen klinischen Nutzen. Das "therapeutische Fenster" dürfte sehr eng sein. Ein etabliertes Schema fehlt. In den drei kleinen Positivstudien wurden drei verschiedene Low-dose-Regime verwendet. Bestätigung in groß angelegten Studien steht aus. Fluoride sollen unseres Erachtens vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien angewendet werden, um die Patienten vor möglicherweise riskanten Interventionen zu schützen und um den Kenntnisstand systematisch zu erweitern.

NICHTMEDIKAMENTÖSE PROPHYLAXE: Belastung ist ein wichtiger Stimulus für den Knochenaufbau während des Wachstums. Im Erwachsenenalter scheint körperliches Training eher eine knochenerhaltende Funktion zu haben.22 Verschiedene epidemiologische Studien dokumentieren einen Schutz vor Oberschenkelhalsbrüchen durch körperliche Aktivität. Intensives Training in der Jugend senkt nach retrospektiven Untersuchungen das Risiko späterer Hüftfrakturen.23 Prospektive Studien lassen eine günstige Wirkung körperlicher Aktivität auch im Alter erkennen. Selbst wenig intensive Tätigkeiten wie Spazierengehen oder Gartenarbeit für mindestens eine Stunde pro Woche haben danach einen deutlichen Nutzen.24 Unklar ist der Zusammenhang mit Brüchen des Unterarms oder der Wirbel. Körperliche Aktivität im Alter könnte die Gefahr von Handgelenksfrakturen wegen des erhöhten Sturzrisikos sogar steigern.23 Immobilisierung führt dagegen zu Knochenverlust und geht mit deutlich erhöhtem Risiko einer Schenkelhalsfraktur einher.25

Mehr als 90% der Oberschenkelhalsbrüche sind Folge von Stürzen. Besonders gefährlich sind Stürze auf die Seite. Sie steigern das Risiko auf das Sechsfache.26 Verschiedene beeinflussbare Umstände tragen zur Gefährdung im Alter bei: Sehbehinderungen, Gleichgewichts- und Gangstörungen, Einnahme sedierender oder die Koordination beeinträchtigender Medikamente, aber beispielsweise auch Stolperstellen in der häuslichen Umgebung. Interventionsstrategien, die sich gezielt gegen die individuellen Risikofaktoren richten, senken die Sturzrate in randomisierten Studien um 20%.27

Besteht bei gebrechlichen Menschen hohe Sturzgefahr, bietet eine einfache Maßnahme, der externe Hüftgelenksprotektor, sofort wirksamen Schutz vor Oberschenkelhalsfrakturen. In einer randomisierten Studie mit einem solchen Protektor (SAFEHIP) sinkt in einem dänischen Altenpflegeheim die Rate der Hüftfrakturen im Verlauf von 11 Monaten von 7,4% auf 3,2%. Keiner der acht betroffenen Teilnehmer der Interventionsgruppe hat den Hüftschutz getragen, als es zur Fraktur kam.28 In einer schwedischen Studie liegt die Schutzwirkung etwa in der gleichen Größenordnung - auch hier "versagt" das System nur bei Noncompliance.29 Die ursprünglich geringe Akzeptanz ist durch Verbesserung des Hüftprotektors nach dänischen Daten inzwischen auf über 60% gestiegen.30 Der Hüftschutz besteht heute aus einer Baumwollhose, in die seitlich zwei Schalen aus elastischem Kunststoff fest eingenäht sind. Er wird unter der Oberbekleidung getragen.

Rauchen beschleunigt den Knochenverlust nach den Wechseljahren. Nach epidemiologischen Studien steigt die Gefahr eines Schenkelhalsbruchs bei rauchenden Männern und Frauen durchschnittlich um 40%. Das Wirbelbruchrisiko soll sich durch Rauchen sogar verdreifachen.25

Regelmäßige körperliche Aktivität, Vermeidung von Immobilisation, gezielte Senkung des Sturzrisikos etwa durch Absetzen von Schlafmitteln, Verzicht auf Rauchen und ggf. Tragen eines Hüftprotektors helfen, die gefürchteten Frakturen des proximalen Femur zu verhindern.

FAZIT: In der Primärprophylaxe osteoporotischer Frakturen sehen wir mit Ausnahme von Vitamin D und Kalzium (z.B. CALCIVIT D) bei Mangelzuständen keine begründbare Indikation für Arzneimittel. Die Daten zu Nutzen und Risiken der zur Prophylaxe angebotenen Sexualhormone, des hormonartigen Raloxifen (EVISTA) sowie von Calcitonin (KARIL u.a.) und Etidronat (DIDRONEL u.a.) reichen nicht aus, um eine Langzeitanwendung bei Gesunden zu rechtfertigen. Unter langfristiger Einnahme von Hormonen ist pro verhinderter Oberschenkelfraktur mit einer zusätzlichen Brustkrebserkrankung zu rechnen (a-t 4 [1995], 37; 4 [1999], 42). Körperliche Aktivität, möglichst auch im Freien, Vermeiden von Immobilisation und sedierenden Arzneimitteln im Alter und ggf. Tragen eines Hüftprotektors (SAFEHIP) sowie Verzicht auf Rauchen helfen, Sturz- bzw. Frakturgefahr zu mindern.

Ein differentialtherapeutisches Schema zur Behandlung der manifesten Osteoporose gibt es nicht. Für Frauen kommt ein zeitlich befristeter Therapieversuch mit Bisphosphonaten in Betracht, in erster Linie Etidronat. Sexualhormone sind zur Therapie der Altersosteoporose, die sich in der Regel erst bei über 60- jährigen Frauen manifestiert, wegen der erneut einsetzenden vaginalen Blutungen nicht akzeptabel.

Eine Indikation sehen wir nur im Rahmen der sekundären Osteoporose, z.B. bei rheumatoider Arthritis, die eher jüngere Frauen betrifft.

Die medikamentöse Therapie der primären Osteoporose bei Männern ist kaum erforscht. Patienten, bei denen beispielsweise wegen rascher Progredienz Behandlungsbedarf besteht, sollen in spezialisierten Zentren betreut werden.