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KUNST-BASALINSULIN GLARGIN (LANTUS)

Seit Juli wird mit Insulin Glargin (LANTUS) das erste Insulinanalog mit verzögerter Wirkung angeboten. Wie die beiden rasch wirkenden Insulinanaloga (Lispro [HUMALOG] und Aspart [NOVORAPID]; a-t 1999; Nr. 11: 115-6 und 2000; 31: 37-8) soll es durch veränderte Kinetik die physiologische Insulinsekretion besser imitieren als Humaninsulin.

EIGENSCHAFTEN: Glargin unterscheidet sich von Humaninsulin durch Austausch der Aminosäure Asparagin an Position 21 der A- Kette gegen Glycin sowie durch zwei zusätzliche Arginin-Moleküle am Ende der B-Kette. Als Resultat ist Glargin im sauren Milieu löslich, im physiologischen pH des Subkutangewebes bilden sich schwerlösliche Kristalle. Dadurch verzögert sich die Absorption. Im Versuch an gesunden Freiwilligen werden mit Glargin gleichmäßigere Wirkkonzentrationen erzielt als mit humanem Verzögerungs-(NPH*)-Insulin (INSUMAN BASAL u.a.). Die Wirkung setzt nach zwei bis vier Stunden ein und hält mehr als 24 Stunden an.1 Wegen der unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften darf Glargin nicht mit anderen Insulinen gemischt werden, die Spritzen dürfen keine Spuren anderen Materials enthalten. Schütteln vor Gebrauch entfällt.2

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Eine 28-wöchige Phase-III-Studie bei Typ-1-Diabetes mit 534 Patienten ist vollständig veröffentlicht.3 Geprüft wird die Wirksamkeit von einmal täglich Glargin im Vergleich mit ein- bis zweimal täglich NPH-Insulin im Rahmen eines Basis-Bolus-Therapieregimes. Die offene Durchführung wird mit den unterschiedlichen Lösungen begründet - Glargin ist klar, NPH-Insulin trüb. Verblindung wäre aber durchaus möglich gewesen. In allen wichtigen Zielkriterien bleibt der erhoffte Vorteil von Insulin Glargin aus: Das mittlere HbA1c (primärer Endpunkt) und die Häufigkeit symptomatischer Hypoglykämien und schwerer Unterzuckerungen (Fremdhilfe erforderlich**) unterscheiden sich nicht. Eine grenzwertig signifikante Differenz zu Gunsten des Kunstinsulins ergibt sich nur für den medianen Nüchternblutzucker sowie für Hypoglykämien, bei denen Blutglukosewerte von unter 36 mg% gemessen werden. Wie häufig der Blutzucker in diesen Situationen überhaupt kontrolliert wurde, geht aus der Studie jedoch nicht hervor. Der Bemessungszeitraum für die Analyse wurde außerdem nachträglich festgelegt. Das Ergebnis hat somit keine Aussagekraft. Die Studie ist als Marketing-Studie zu bewerten.

Weitere Phase-III-Studien liegen nur als Abstract vor. Eine bessere Stoffwechseleinstellung gemessen am (klinisch relevanten) HbA1c scheint es unter Insulin Glargin in keiner dieser Studien zu geben und nur in einer von den dreien scheinen Hypoglykämien insgesamt seltener aufzutreten.4

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Behandlungsbedürftige Reaktionen an den Einstichsstellen kommen unter Insulin Glargin bei 15% vor im Vergleich zu 10% unter NPH-Insulin, darunter häufigere schmerzhafte Reaktionen (3,7% vs. 1,1%). Insulin-Antikörper nehmen in beiden Gruppen bei 1% bis 2% zu.3

Nach einer von Mitarbeitern des Konkurrenzunternehmens Novartis durchgeführten experimentellen Studie hat Insulin Glargin eine sechs- bis achtfach höhere mitogene Potenz und Affinität zum Rezeptor des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors I (IGF I) als Humaninsulin.5 Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht bekannt. IGF I ist wahrscheinlich an der Entstehung der proliferativen diabetischen Retinopathie beteiligt (a-t 1999; Nr. 6: 66).

Humanes Insulin hat neben seiner vorherrschenden Stoffwechselwirksamkeit eine schwache zellwachstumsfördernde Potenz. Änderungen am Molekül können diese Balance verschieben. Die Erprobung des Kunstinsulins "B10Asp" wurde gestoppt, weil im Tierversuch mit Ratten Mammatumoren entdeckt wurden. Nachdem jetzt bereits das dritte Analog im Handel ist, sieht der europäische Arzneimittelausschuss CPMP die Notwendigkeit, potenzielle karzinogene Wirkungen der Kunstinsuline umfassender zu überprüfen.6

KOSTEN: Das Kunst-Basalinsulin Glargin (LANTUS) verursacht gegenüber NPH-Insulin pro Insulineinheit Mehrkosten von 35%.

FAZIT: Das Basalinsulin-Analog Glargin (LANTUS) kommt in den Handel, ohne dass in Studien ein klinischer Vorteil gegenüber konventionellem Verzögerungs(NPH)-Insulin (INSUMAN BASAL u.a.) nachgewiesen ist. Die einzige veröffentlichte Phase-III-Studie3 ist als Marketing-Studie ohne klinische Bedeutung zu bewerten. Die zu Glargin vorliegenden Daten können nicht einmal die Gleichwertigkeit mit NPH-Insulin belegen. Schutz vor diabetischen Folgeschäden ist nicht geprüft. Ob sich die höhere Affinität zum Rezeptor des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors I oder andere vom Humaninsulin abweichende biologische Effekte langfristig nachteilig auswirken, etwa hinsichtlich Retinopathie oder maligner Erkrankungen, ist nicht bekannt.



*

NPH = Neutrales Protamin Hagedorn

**

Die für wissenschaftliche Untersuchungen empfohlene Definition einer schweren Unterzuckerung - Hypoglykämie mit Bewusstseinsstörung oder -verlust, die mit Glukose i.v. oder Glukagon-Injektion behandelt wird - wird in dieser Studie nicht verwendet.


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