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Im Blickpunkt

HERZINSUFFIZIENZ: VALSARTAN (DIOVAN,
PROVAS) KANN MORTALITÄT ERHÖHEN
... ungünstige Daten verschwiegen

Die lebensverlängernde Wirksamkeit von ACE-Hemmern und Betablockern für Patienten mit Herzinsuffizienz ist durch eine Vielzahl prospektiver kontrollierter Studien belegt (a-t 1994; Nr. 3: 26-7 und 1999; Nr. 2: 21-2). So senkt Enalapril (PRES u.a.) die Sterblichkeit von Patienten im Stadium NYHA II bis III im Verlauf von dreieinhalb Jahren von 39,7% auf 35,2% (NNT*3,5 Jahre = 22).1 Die Sterblichkeit im Stadium NYHA IV sinkt in sechs Monaten von 54% auf 39% (NNT6 Monate = 7).2 Zusätzlich eingenommene Betablocker mindern die Sterblichkeit von Patienten im Stadium NYHA II bis III von 12,8% auf 8,4% im Verlauf von 14 Monaten (NNT1 Jahr = 23).3 Im Stadium NYHA III bis IV führt Carvedilol (DILATREND u.a.) zu einer Mortalitätsreduktion von 17% auf 11% in zehn Monaten (NNT1 Jahr = 15; a-t 2001; 32: 62)4. ACE-Hemmer und Betablocker sind daher heute Standardtherapie der Herzinsuffizienz und werden von den meisten Patienten vertragen.

Der Stellenwert von Angiotensin (AT)-II-Blockern ist hingegen unklar, ein Vorteil oder Gleichwertigkeit mit ACE-Hemmern nicht belegt. Aus bisherigen Studien ergeben sich sogar Hinweise auf ein relevantes Sicherheitsrisiko: In der ELITE**-II-Studie sterben unter Losartan (LORZAAR) tendenziell mehr Patienten als unter Captopril (LOPIRIN u.a.). Die Sterblichkeit derjenigen Patienten, die gleichzeitig einen Betablocker einnehmen (a-t 2000; 31: 58-9), erhöht sich sogar signifikant.5 Die RESOLVD**-Studie muss wegen erhöhter Sterblichkeit und häufigerer Klinikaufnahmen unter Candesartan (BLOPRESS u.a.) im Vergleich mit Enalapril vorzeitig abgebrochen werden (a-t 1997; Nr. 12: 127 und 1999; Nr. 10: 110). Hier hat die Hälfte der Teilnehmer Metoprolol (BELOC u.a.) eingenommen. Eine Auswertung der Daten im Hinblick auf Komedikation mit dem Betablocker ist nicht publiziert.

Ein Jahr nachdem sie erstmals auf Kongressen vorgestellt wurde, ist die Val-HeFT**-Studie mit Valsartan (DIOVAN, PROVAS) Ende 2001 veröffentlicht worden.6 Über 5.000 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II bis IV und Auswurffraktion unter 40% nehmen an der von Novartis finanzierten Studie teil. Novartis ist auch für die Überwachung der Zentren sowie die Sammlung und Analyse der Daten zuständig. Ein unabhängiges Endpunkt- Komitee beurteilt lediglich die Berichte zu den primären Endpunkten.

Die Patienten erhalten zusätzlich zu ihrer bisherigen Therapie - darunter ACE-Hemmer (93%), Betablocker (35%), Diuretika und Digoxin (LANICOR u.a.) - einschleichend bis zu zweimal täglich 160 mg Valsartan oder Plazebo. Im Verlauf von zweieinviertel Jahren sterben unter Valsartan 19,7% der Patienten im Vergleich zu 19,4% unter Plazebo. Nur ein kombinierter Endpunkt aus Mortalität und Morbidität sinkt signifikant von 32,1% auf 28,8%. Dieses Ergebnis kommt hauptsächlich durch weniger Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz unter Valsartan zustande. Die Gesamtzahl der Krankenhauseinweisungen unterscheidet sich jedoch nicht signifikant.

Bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch Betablocker einnehmen, wird die Sterblichkeit durch zusätzliches Valsartan signifikant erhöht. Dagegen soll bei denen, die weder einen ACE-Hemmer noch einen Betablocker einnehmen, Valsartan günstiger abschneiden als Plazebo. Häufigkeitsangaben zu diesen nachträglich konzipierten Subgruppenanalysen fehlen.

Für die einzige im Studienplan prädefinierte Untergruppe, die Gruppe der Patienten, die einen Betablocker einnehmen, unabhängig davon, ob zusätzlich ein ACE-Hemmer verwendet wird, werden in der Publikation keine Ergebnisse vorgelegt. Diese Untergruppe überlappt sich zwar weitgehend, aber nicht vollständig mit der der Betablocker- plus ACE-Hemmer-Verwender. Uns kommt der Verdacht, dass die Daten gezielt unterdrückt werden, um die offensichtlich angestrebte Nischenindikation für Valsartan bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern nicht zu gefährden und eine Diskussion um die Sicherheit der Kombination Betablocker/Valsartan zu vermeiden.

Der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA wurden wesentlich mehr Daten überlassen als der Leserschaft des New England Journal of Medicine. Nach den vom Hersteller7 und der FDA8 aufbereiteten Daten steigert Valsartan die Sterblichkeit in der prädefinierten Untergruppe aller Patienten mit Betablockern signifikant und klinisch relevant von 12,5% auf 16,4% (Number needed to harm [NNH***] = 26). Bei den Patienten, die sowohl einen ACE-Hemmer als auch einen Betablocker einnehmen, steigt die Sterblichkeit durch Valsartan ebenfalls signifikant von 11,9% auf 16,2% (NNH = 23). In der Untergruppe aller zusätzlich mit ACE-Hemmern behandelten Patienten liegt die Mortalität unter Valsartan bei 19,9% im Vergleich zu 18,8% unter Plazebo. Nur bei den Patienten, die weder einen ACE-Hemmer noch einen Betablocker einnehmen, also kein Standardtherapeutikum erhalten, sinkt die Sterblichkeit signifikant von 31,6% auf 17% (NNT = 7).

Valsartan steigert die Rate behandlungsbedürftiger unerwünschter Wirkungen.8 Schwindel, Hypotonie, Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz, Durchfall und Verschwommensehen sind in der Verumgruppe deutlich häufiger.7 Der Kaliumspiegel steigt bei 34% der Valsartan-Anwender um mindestens 20%. In der Plazebogruppe betrifft dies 21%. Zum Anstieg des Kreatinins bzw. Harnstoffs im Serum um 50% oder mehr kommt es bei 15% bzw. 47% der Verumgruppe im Vergleich zu 6% bzw. 27% unter Plazebo. Die FDA hat den Verdacht, dass der Vorteil seltenerer Herzinsuffizienz-bedingter Krankenhauseinweisungen durch häufigere stationäre Behandlungen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter Valsartan aufgewogen wurde. Alternativ kommt laut FDA ein Bias*** bei der Beurteilung der Klinikaufnahmen als "Herzinsuffizienz-bedingt" in Betracht.8

  • Die jetzt publizierte Val-HeFT-Studie mit Valsartan (DIOVAN, PROVAS) bei Herzinsuffizienz ist unter maßgeblicher Beteiligung des Herstellers durchgeführt und ausgewertet worden. Wesentliche Daten, die für Valsartan ungünstig, aber für die Bewertung erforderlich sind, werden der US-amerikanischen Behörde zugänglich gemacht, in der Publikation aber verschwiegen.
  • Zusätzliches Valsartan hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die zu über 90% einen ACE-Hemmer und zu 35% einen Betablocker einnehmen, keinen Einfluss auf die Sterblichkeit. Herzinsuffizienz-bedingte Krankenhausaufnahmen werden vermindert, die Gesamtzahl der Krankenhausaufnahmen dagegen nicht - möglicherweise weil unter Valsartan vermehrt stationäre Behandlungen wegen unerwünschter Wirkungen erforderlich werden.
  • Bei Patienten, die einen Betablocker einnehmen, unabhängig von zusätzlicher ACE-Hemmer-Therapie, sowie bei Patienten, die einen Betablocker und einen ACE-Hemmer einnehmen, steigert zusätzliches Valsartan die Mortalität signifikant und klinisch bedeutsam. In der Gruppe aller mit ACE-Hemmer behandelten Patienten nimmt die Sterblichkeit nichtsignifikant zu. Ein AT-II-Blocker verbietet sich daher bei Herzinsuffizienz-Patienten, wenn sie mit einem oder beiden Standardtherapeutika behandelt werden. Insbesondere die Komedikation mit Betablocker bei Unverträglichkeit eines ACE-Hemmers - die vom Hersteller vermutlich angestrebte Nischenindikation für Valsartan - erscheint bei der gegenwärtigen Datenlage bedenklich.
  • Ob für Patienten, die weder ACE-Hemmer noch Betablocker einnehmen, die Behandlung mit Valsartan tatsächlich günstiger ist als Plazebo, muss durch weitere Studien abgesichert werden. Wenn etwa 5% der Herzinsuffizienz-Patienten keinen ACE-Hemmer vertragen und von diesen etwa 5% keinen Betablocker, käme Valsartan ohnehin nur für etwa 25 von 10.000 Betroffenen in Betracht.


***

NNH: vgl. a-t 1998; Nr. 5: 47-50

Bias = Tendenz, Ergebnisse zu produzieren, die systematisch vom wahren Wert abweichen

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