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MEDIKAMENTÖSE THERAPIEDES OFFENWINKELGLAUKOMS

1% bis 2% der über 40-Jährigen leiden an einem Offenwinkelglaukom, dem mit über 90% häufigsten Glaukom ("grüner Star") bei Erwachsenen. Mit höherem Lebensalter nimmt die Häufigkeit zu. 60- bis 70-Jährige sind bis zu 5%, über 80-Jährige zu 14% betroffen.1,2 Verwandte von Glaukompatienten sowie Schwarzafrikaner und Afroamerikaner haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko.3 Schädigung des Sehnervs mit Aushöhlung der Papille durch Untergang retinaler Ganglienzellen sowie fortschreitende Gesichtsfeldeinschränkungen charakterisieren die Erkrankung, die zur Erblindung führen kann. Das Glaukom ist eine der häufigsten Ursachen für irreversible Blindheit.

Die Ursache des Glaukoms ist nicht hinreichend geklärt. Erhöhter Augeninnendruck gilt als einer der wichtigsten Risikofaktoren. Der Druck kann jedoch auch im Normbereich liegen (unter 21 mmHg; Normaldruckglaukom). Umgekehrt können bei erhöhtem Augeninnendruck Glaukomschäden fehlen (isolierte okuläre Hypertonie). Mit zunehmenden Druckwerten steigt jedoch das Risiko. Jährlich entwickeln etwa 1% der Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck glaukomatöse Sehnervschäden.3,10

Das chronische Offenwinkelglaukom bereitet bis in späte Erkrankungsstadien keine Beschwerden. Etwa 20% der Patienten haben bei Diagnose bereits fortgeschrittene Gesichtsfeldverluste.1 Eine einfache Methode der Früherkennung gibt es nicht. Die Augeninnendruckmessung allein reicht für Diagnose oder Ausschluss eines Glaukoms nicht aus. Bei etwa einem Sechstel der Glaukompatienten liegt der Druck auch bei mehrfacher Messung unter 21 mmHg. Nach US-amerikanischen Empfehlungen ist ein Screening mit kombinierter Tonometrie, Fundoskopie, Perimetrie u.a. effektiver, wenn es auf Risikopatienten (höheres Lebensalter, positive Familienanamnese) zielt.3

THERAPIEZIEL: Mit der Behandlung soll das Fortschreiten von Sehverlusten oder Sehnervschädigungen aufgehalten werden.9 Die verfügbaren Therapieoptionen - Arzneimittel, Laser- oder chirurgische Behandlung - zielen alle auf eine Senkung des Augeninnendrucks. Über ihren klinischen Nutzen besteht Konsens, auch wenn es dafür bisher hauptsächlich indirekte Belege gibt: So haben sich nach einer Untersuchung in Dänemark zwischen 1955 und 1987 Erblindungen durch Glaukom auf ein höheres Lebensalter verschoben.4 Die bisherigen randomisierten Studien, in denen die medikamentöse Therapie mit Plazebo oder Nichtbehandlung verglichen wird, deuten zwar auch auf einen klinischen Nutzen hin, sind aber für definitive Aussagen zu klein.5,6 Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie bei Normaldruckglaukom stützt das Behandlungsprinzip aber ebenfalls. Hier lässt sich ein Fortschreiten der Glaukomschäden verzögern, indem der Augeninnendruck (durch Arzneimittel oder operative Maßnahmen) um mindestens 30% unter das Ausgangsniveau gesenkt wird.7,8 Mehrere größere randomisierte Langzeitstudien laufen derzeit, in denen topische Glaukommittel oder Laser-Therapie mit Abwarten unter engmaschiger Kontrolle ("watchful waiting") verglichen werden.

INDIKATION: Behandlungsindikation besteht bei Glaukom mit erhöhtem oder normalem Augeninnendruck. Patienten mit isoliertem okulären Hochdruck ohne nachweisbare Glaukomschäden wird zur Therapie nur bei hohem Risiko der Glaukomentwicklung geraten, z.B. bei sehr hohen Werten oder auffälliger Familienanamnese.10

ZIELDRUCK: Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Glaukomschäden um so wirksamer hinausgezögert werden, je mehr der Augeninnendruck reduziert wird. Die US-amerikanische Ophthalmologie-Gesellschaft empfiehlt, den Druck initial um 20% bis 30% zu senken. Je nach Schwere der Optikusschäden, Höhe des Drucks oder Geschwindigkeit, mit der die Erkrankung fortschreitet, ist auch stärkere Drucksenkung gerechtfertigt.3 Die Druckempfindlichkeit des Sehnervs scheint mit Progredienz der Erkrankung zuzunehmen.11 Daher soll der initiale Zieldruck um so niedriger liegen, je weiter das Glaukom bereits fortgeschritten ist.3 Schreitet die Erkrankung unter dem therapeutisch erzielten Druck fort, muss die Behandlung überprüft und ein neuer Zieldruck angestrebt werden, der mindestens 15% unter dem bisherigen Mitteldruck liegen soll.3

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE: Als erster Behandlungsschritt wird im Allgemeinen die lokale medikamentöse Therapie empfohlen.9 Hierzu dienen Betablocker, Cholinergika, Sympathomimetika, Karboanhydrasehemmer und Prostaglandine. Durch Einstoffbehandlung lässt sich der Augeninnendruck langfristig um rund 20% bis 25% senken.2 Für "neuro-" oder "vasoprotektive" Effekte, wie sie vor allem in Verbindung mit neueren Glaukommitteln diskutiert werden, gibt es keine hinreichenden Belege. Randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten finden wir nur zu Betablockern. Die langfristige Behandlung mit Augenexterna kann Sensibilisierung hervorrufen, die sich auch gegen die Konservierungsstoffe richten kann (z.B. Benzalkoniumchlorid). Konservierungsmittelfreie Einzeldosis-Zubereitungen stehen zur Verfügung, sind aber sehr teuer (siehe Kasten).

  Als Mittel der ersten Wahl gelten Betablocker-Tropfen. Sie senken den Augeninnendruck, indem sie die Kammerwasserproduktion drosseln. Die meisten Erfahrungen liegen mit Timolol (CHIBRO-TIMOPTOL u.a.) vor, auf das etwa 40% der verordneten Tagesdosierungen entfallen.12 Randomisierte Langzeitstudien zur medikamentösen Vorbeugung von Glaukomschäden sind hauptsächlich mit Timolol durchgeführt.5,6 Zudem gibt es preiswerte Generika.

Nach einer Übersicht haben neuere Betablocker-Tropfen wie Levobunolol (VISTAGAN LIQUIFILM) keine Vorteile gegenüber Timolol.13 In einem randomisierten Langzeitvergleich schneidet Timolol hinsichtlich drucksenkender und gesichtsfelderhaltender Wirksamkeit tendenziell besser ab als das relativ beta-1-selektive Betaxolol (BETOPTIMA).14

Betablocker fördern Augentrockenheit, können die Empfindlichkeit der Hornhaut herabsetzen und eine Keratitis punctata hervorrufen. Betaxolol- Tropfen brennen besonders oft beim Einträufeln (bei über 50%).15 Von Metipranolol (BETAMANN) raten wir ab. Dieser Betablocker kann Entzündungen im Auge, insbesondere des Ziliarkörpers (Uveitis) auslösen.13 In Großbritannien wurde die höher konzentrierte Zubereitung (0,6%) daher Anfang der 90er Jahre aus dem Handel gezogen (a-t 1991; Nr. 1: 7).

Auch nach lokaler Anwendung können Betablocker systemische, vor allem bronchopulmonale, kardiovaskuläre und zentralnervöse Wirkungen entfalten. Sie sind daher bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Bradykardie, AV-Block sowie Herzinsuffizienz kontraindiziert. Auch in Verbindung mit Betaxolol ist akuter Asthmaanfall beschrieben (vgl. a-t 1986; Nr. 5: 35-6).16 Wie bei allen topischen Glaukommitteln lässt sich die Aufnahme ins Blut durch Augenschließen oder Druck auf den Tränenkanal nach Einträufeln mindern.

  Cholinergika sind seit über 100 Jahren zur Glaukombehandlung in Gebrauch. Hauptvertreter ist Pilokarpin (SPERSACARPIN u.a.). Es verstärkt den Abfluss des Kammerwassers und senkt den Augeninnendruck um etwa 25%. Pilokarpin muss drei- bis viermal täglich geträufelt werden. Es lässt sich gut mit Betablockern kombinieren.

Cholinergika verengen die Pupille (Miosis) und verschlechtern dadurch die Adaptation bei Dunkelheit (Cave: Autofahren). Spasmus des Ziliarmuskels führt besonders bei jungen Menschen zu Kurzsichtigkeit! Miotika können Linsentrübung begünstigen, sehr selten auch Netzhautablösung hervorrufen. Systemische unerwünschte Effekte gelten unter den gebräuchlichen Dosierungen bei Offenwinkelglaukom als selten. Miotika können Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle, Tachykardie, Blutdrucksteigerung und Bronchospasmen auslösen. Das länger wirkende Carbachol (ISOPTO-CARBACHOL u.a.) wird bei ähnlichem Störwirkungsspektrum schlechter vertragen als Pilokarpin.17

  Sympathomimetika senken den Augeninnendruck, indem sie die Produktion von Kammerwasser vermindern und dessen Abfluss verstärken. Gegenüber den alfa-2-selektiven Mitteln wie Clonidin (ISOGLAUCON u.a.) hat die Adrenalinvorstufe Dipivefrin (GLAUCOTHIL u.a.) an Bedeutung verloren.

Während bei Dipivefrin mit systemischen Adrenalinwirkungen wie Blutdruckanstieg und Tachykardie zu rechnen ist, senken Alfa-2-Agonisten Blutdruck und Herzfrequenz. Clonidin, das wegen seiner lipophilen Eigenschaften die Bluthirnschranke leicht passiert, geht häufig mit systemischen Wirkungen wie Sedierung, Hypotonie und Bradykardie einher. Ob das neuere, ebenfalls lipophile Brimonidin (ALPHAGAN; a-t 1998; Nr. 3: 30- 1) hinsichtlich systemischer Effekte einen relevanten Vorteil bietet, ist nicht gesichert. In einer nicht randomisierten kontrollierten Untersuchung klagen 41% der Brimonidin-Anwender über systemische Effekte, auffällig oft über Schläfrigkeit.15 Auch Psychose ist beschrieben.18

Lokal wirken Alfa-2-Agonisten immunogen. In Studien mit Brimonidin setzen 7% bis 15% das Mittel wegen allergischer Reaktionen ab.19 Nach Langzeitanwendung ist anteriore Uveitis beschrieben mit Besserung nach Absetzen und positiver Reexposition.19 Die Clonidin-Variante Apraclonidin (IOPIDINE) löst bei bis zu 50% allergische Reaktionen aus und ist wegen Tachyphylaxie nur als kurzzeitige Zusatztherapie zugelassen.

  Karboanhydrasehemmer drosseln die Sekretion von Kammerwasser. Seit Mitte der 90er Jahre gibt es neben dem systemischen Karboanhydrasehemmer Azetazolamid (DIAMOX u.a.) das lokal verwendbare Dorzolamid (TRUSOPT; a-t 1996; Nr. 1: 2-3), seit 2000 auch Brinzolamid (AZOPT; a-t 2000; 31: 52). Die beiden lokalen Karboanhydrasehemmer sind als Zusatz zu Betablockern zugelassen. Zur Monotherapie dürfen sie nur verwendet werden, wenn Betablocker nicht wirken oder kontraindiziert sind.

Dorzolamid wird lokal oft schlecht vertragen mit Brennen und Stechen nach Einträufeln bei jedem Dritten, oberflächlicher punktförmiger Keratitis bei 10% bis 15%, allergischen Reaktionen bei 10% sowie Verschwommensehen, Augentränen, Trockenheit oder Lichtscheu bei 1% bis 5%. 25% klagen über bitteren Geschmack nach Anwendung.20 Brinzolamid scheint nach bisherigen Daten ähnlich häufig mit Unverträglichkeiten am Auge einherzugehen wie Dorzolamid.

Wie Azetazolamid haben auch die beiden lokalen Karboanhydrasehemmer Sulfonamidstruktur. Allergische Reaktionen einschließlich Knochenmarkdepression, wie sie nach Azetazolamid bekannt sind, sind grundsätzlich auch nach topischer Anwendung möglich. Bei Sulfonamidallergie besteht Kontraindikation. Schwere immunogene Thrombozytopenie ist unter Dorzolamid beschrieben.21 Auch mit systemischen Folgen der Karboanhydrasehemmung ist zu rechnen: Unter Dorzolamid sind Nierensteine aufgetreten sowie Gewichtsverlust, Depression und Demenz mit Besserung nach Absetzen.22,23

  Neues Behandlungsprinzip sind die Prostaglandin-F2a-Derivate Latanoprost (XALATAN; a-t 1997; Nr. 8: 82-3) und Travoprost (TRAVATAN). Beide sind nur als Reservemittel zugelassen. Körpereigene Prostaglandine wirken auch am Auge als Entzündungsmediatoren und verstärken den Abfluss des Kammerwassers auf dem sonst wenig bedeutenden uveoskleralen Weg.2 Einmal täglich am Abend geträufelt, senkt Latanoprost den Augeninnendruck ähnlich oder geringfügig besser als Timolol. Bei Kombination mit Tropfen aus anderen Wirkstoffgruppen scheint es additiv zu wirken.

Latanoprost geht mit erheblichen lokalen Störwirkungen einher. 20% bis 40% der Patienten klagen über Brennen, Stechen oder verstärkten Tränenfluss nach Einträufeln. 3% bis 15% reagieren mit Hyperämie der Bindehaut. Bei 1% bis 22% sind Verschwommensehen, Augenschmerzen, Fremdkörpergefühl oder Keratitis beschrieben.17





Berichte über Augenentzündungen nehmen zu. Nach einer retrospektiven Untersuchung entwickeln 1% der Anwender eine anteriore Uveitis, bei Uveitis in der Vorgeschichte sogar 3 (23%) von 13.24 Mehrfach ist rezidivierende Herpes-simplex-Keratitis beschrieben, die sich zum Teil nur durch Absetzen von Latanoprost bessert.25 Besonders bei prädisponierten Patienten, zum Beispiel nach Linsenoperation, kann sich ein Makulaödem entwickeln.26 Auch Ödem der Sehnervpapille ist beschrieben.27 Latanoprost verstärkt die Pigmentierung der Iris bei jedem dritten Anwender wahrscheinlich irreversibel. Besonders mischfarbene Augen verdunkeln sich (cave unilaterale Therapie). Es kann zu Hypertrichose der Wimpern und Zunahme der Pigmentierung von Wimpern und Lidern kommen.

Inzwischen werden unter Latanoprost auch Asthma und schwerer migräneartiger Kopfschmerz beschrieben.28,29 Ein 73-jähriger Mann mit koronarer Herzkrankheit entwickelt Angina pectoris innerhalb von einer Stunde nach Einträufeln, die sich nach Absetzen bessert und mehrfach bei Reexposititionsversuchen wieder auftritt. Von Prostaglandin F2a sind vasokonstriktorische Effekte bekannt.30 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde äußert Bedenken wegen kardiovaskulärer Ereignisse und Todesfällen unter Latanoprost.31

Publizierte Daten zu dem seit Ende 2001 erhältlichen Travoprost sind spärlich. Es scheint den Augeninnendruck ähnlich zu senken wie Latanoprost. Wie unter Latanoprost sind Hyperpigmentierung am Auge, Hyperämie und Augenentzündungen beschrieben. Die Europäische Arzneimittelbehörde spricht sich im EPAR* zu Travoprost explizit gegen eine Zulassung als Mittel der ersten Wahl aus, da es wie Latanoprost lokal schlechter vertragen wird als Timolol und die Langzeitfolgen eines solchen Entzündungsmediators unbekannt sind. 32

KOMBINATIONEN UND SYSTEMISCHE THERAPIE: In einem randomisierten Langzeitvergleich topischer Betablocker kommen unter Timolol 43% der Patienten sieben Jahre lang mit der Monotherapie aus, unter Betaxolol sind es 29%.14 Reicht die Einstoffbehandlung nicht aus, kann ein zweites Mittel ergänzt werden. Betablocker eignen sich gut für Kombinationen, weil sie als Zusatz zu allen anderen Stoffgruppen additiv wirken.33 Die Preisgestaltung von Fixkombinationen ist bisweilen willkürlich: Die Fixkombination aus Timolol und Pilokarpin (TIMPILO u.a.) ist teurer als die Einzelkomponenten zusammen, die Fixkombination aus Dorzolamid und Timolol (COSOPT) kostengünstiger als Dorzolamid allein.

Bei sehr hohen Druckwerten kommt kurzfristig auch eine systemische Therapie in Betracht, z.B. überbrückend bis zur Operation. Hierzu dienen Mannitol i.v. (OSMOFUNDIN u.a.) und der systemische Karboanhydrasehemmer Azetazolamid i.v. (DIAMOX).

NICHTMEDIKAMENTÖSE MASSNAHMEN: Die operative (Trabekulektomie) oder Laser (Trabekuloplastie)-Behandlung gilt generell als Therapie der zweiten Linie. Für das Vorgehen nach Versagen der Arzneitherapie scheint nach einer US-amerikanischen Studie die ethnische Herkunft ausschlaggebend zu sein: Afroamerikaner profitieren demnach von initialer Lasertherapie, gefolgt von Operation, bei weißen Amerikanern scheint der Beginn mit Operation günstiger.34 Die Trabekulektomie geht in einer Studie mit signifikant erhöhtem Kataraktrisiko einher.7,8

  Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Offenwinkelglaukoms ist der topische Betablocker Timolol (CHIBRO-TIMOPTOL u.a.). Neuere Abkömmlinge haben keine nachgewiesenen Vorteile. Betaxolol (BETOPTIMA) wirkt schwächer. Topische Betablocker, auch die relativ beta-1-selektiven, sind bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Bradykardie, AV-Block und Herzinsuffizienz kontraindiziert.

  Das bewährte Cholinergikum Pilokarpin (PILOMANN u.a.) gehört nach wie vor zu den Mitteln, die zuerst versucht werden sollten. Wegen Sehstörungen und Ziliarspasmen kann die Akzeptanz ein Problem sein. Pilokarpin ist gut mit Timolol kombinierbar.

  Der Alfa-2-Agonist Clonidin (ISOGLAUCON u.a.) ruft häufig systemische Effekte hervor. Er kommt als Alternative in Betracht, wenn Erstwahlmittel nicht verwendet werden können. Vorteile des neuen teuren Brimonidin (ALPHAGAN) sind nicht belegt.

  Die lokal wirksamen Karboanhydrasehemmer Dorzolamid (TRUSOPT) und Brinzolamid (AZOPT) sind wegen ihres geringen Erprobungsgrades und häufiger lokaler Unverträglichkeiten der Reserve vorbehalten. Mit systemischen immunogenen und metabolischen unerwünschten Wirkungen ist zu rechnen, unter Dorzolamid sind sie inzwischen auch beschrieben.

  Die Prostaglandinderivate Latanoprost (XALATAN) und Travoprost (TRAVATAN) gehen mit erheblichen lokalen Störeffekten einher. Hinweise auf Augenentzündungen unter der Anwendung nehmen zu. Unter Latanoprost sind inzwischen pulmonale und kardiovaskuläre Komplikationen beschrieben. Die langfristige Sicherheit der Mittel ist nicht überschaubar. Sie sind daher Mittel der letzten Reserve.


*

EPAR = European Public Assessment Report (Europäischer Bewertungsbericht). Liste der EPARs unter: http://www.emea.eu.int/htms/human/epar/ a-zepar.htm; aktuelle EPARs auf der Homepage der EMEA (http://www. emea. eu. int/) unter "What's New" und dort unter "Newly Published"

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