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erste Seite a-t 2002; 33: 81-3nächster Artikel
Im Blickpunkt

HORMONE NACH DEN WECHSELJAHREN:
DER SKANDAL SETZT SICH FORT

Einer der größten Skandale der modernen Medizin zeichnet sich ab. Millionen Frauen erhalten in und nach den Wechseljahren Hormone - angeblich um Krankheiten zu verhüten und Leben zu verlängern. Zum Teil wurde erheblicher Druck auf die Frauen ausgeübt, sich einer solchen Dauerbehandlung zu unterziehen. Herz-Kreislauferkrankungen sollten angeblich um 50% gemindert werden. Besonders Frauen mit erhöhtem Herzinfarktrisiko sollten behandelt werden.1 Und dies, obwohl Hormone für diese Indikationen gar nicht zugelassen und zum Teil sogar kontraindiziert sind. Das Brustkrebsrisiko wurde verharmlost.2

Die nach fünf Jahren jetzt vorzeitig abgebrochene erste randomisierte Primärpräventionsstudie, ein Studienarm der Women's Health Initiative (WHI),3 bestätigt, was lange vermutet werden musste: Die Hormontherapie schadet mehr als sie nützt (siehe Kasten, Seite 82). Herz- Kreislauferkrankungen nehmen nicht ab, sondern zu: Herzinfarkte und Schlaganfälle relativ um 30% bzw. 40%, Komplikationen durch Beinvenenthrombosen und Lungenembolien um 100%. Die Gefährdung steigt unmittelbar mit Beginn der Behandlung. Das relative Brustkrebsrisiko nimmt um 26% zu. Der Anstieg zeigt sich ab dem fünften Einnahmejahr - mit steigender Tendenz bei zunehmender Anwendungsdauer.

Bereits 1998 kam die zur damaligen Zeit erste aussagekräftige HERS**-Studie bei Frauen mit manifester koronarer Herzkrankheit zu ähnlichen Ergebnissen (a-t 1998; Nr. 9: 83): Im ersten Behandlungsjahr erlitten unter Hormontherapie deutlich mehr Frauen Herzkreislaufkomplikationen als unter Einnahme eines Scheinmedikamentes.4 Auch die Hypothese, dass die Hormone erst nach längerer Anwendung wirksam werden, ließ sich nicht bestätigen. Die Nachfolgestudie HERS II wurde jetzt nach knapp sieben Jahren ebenfalls abgebrochen, weil ein Nutzen hinsichtlich koronarer Komplikationen ausbleibt, das relative Thromboembolierisiko aber um 100% und das von Gallenblasenerkrankungen um knapp 50% steigt (siehe Kasten, Seite 82).5,6

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HERS = Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study

Der Skandal besteht darin, dass die Hormontherapie derart weite Verbreitung fand, ohne dass jemals wissenschaftliche Belege für Wirksamkeit und Sicherheit durch randomisierte kontrollierte Studien vorlagen. Experten und Meinungsbildner propagier(t)en die Behandlung ohne wissenschaftliche Absicherung. Daher sah sich die Pharmaindustrie auch nicht veranlasst, entsprechende Studien zu finanzieren. Die Produkte konnten auch so verkauft werden. Die Folge war ein riesiges unkontrolliertes Experiment mit den Frauen. Tausende sind dabei geschädigt worden. So ist in Deutschland bei etwa vier Millionen Anwenderinnen nach den Ergebnissen der WHI-Studie jährlich mit jeweils etwa 3.000 zusätzlichen Herzinfarkten und Schlaganfällen zu rechnen sowie mit mehr als 7.000 zusätzlichen Thromboembolien. Die Schlussfolgerung aus diesem Desaster kann nur sein, dass grundsätzlich nur Medikamente präventiv verwendet werden dürfen, deren Wirksamkeit und Sicherheit durch ausreichend große randomisierte kontrollierte Langzeitstudien belegt ist.

 ERGEBNISSE DER NEUEN HORMONSTUDIEN

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Zum Teil bereits elektronisch veröffentlicht in blitz-a-t vom 5. und 10. Juli 2002

Die Langzeitprävention mit Sexualhormonen nach den Wechseljahren stützte sich Jahrzehnte lang praktisch ausschließlich auf Surrogatparameter wie günstig beeinflusste Blutfettwerte und Knochendichte sowie auf Beobachtungsstudien. Wie wenig solche Daten geeignet sind, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit präventiv verwendeter Mittel zu belegen, zeigt sich an den jetzt publizierten randomisierten Interventionsstudien (HERS, WEST und WHI) mit patientenrelevanten Endpunkten. Alle drei belegen eine negative Nutzen-Schaden-Bilanz.

WHI-STUDIE: Die erste randomisierte Primärpräventionsstudie zur Vorbeugung von koronarer Herzkrankheit (primärer Endpunkt) und Oberschenkelhalsbrüchen mit Hormonen, ein Studienarm der Women's Health Initiative (WHI), wurde jetzt nach durchschnittlich 5,2 Jahren vorzeitig gestoppt.3,10 16.608 überwiegend gesunde Frauen zwischen 50 und 79 Jahren (im Mittel 63 Jahre) nahmen in dieser Teilstudie, die ursprünglich auf 8,5 Jahre angelegt war, täglich 0,625 mg konjugierte Östrogene (PRESOMEN u.a.) plus 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat (CLINOFEM u.a.; Kombination in CLIMOPAX u.a.) oder Plazebo ein. Bereits 2000 und 2001 fiel in Zwischenanalysen ähnlich wie in der Sekundärpräventionsstudie HERS (s.u.) ein Anstieg von kardialen Komplikationen, Schlaganfällen und Thrombosen unter der Hormonkombination auf (a-t 2000; 31: 47 und 2001; 32: 83-4). In der Zwischenauswertung vom 31. Mai 2002 wird erstmals deutlich, dass die Zahl der Brustkrebserkrankungen in der Verumgruppe die prospektiv festgelegte Sicherheitsgrenze überschreitet. Dieser Befund, der den langjährigen Verdacht aus Beobachtungsstudien bestätigt (a-t 1997; Nr. 11: 118 und 2000; 31: 30-1), sowie die Gesamtrate der Schädigungen durch die Hormone, die den Nutzen deutlich überwiegt, geben den Ausschlag für den Studienstopp. Der Studienarm zur Östrogenmonotherapie bei Frauen, deren Gebärmutter entfernt wurde, wird derzeit noch fortgesetzt.

Von 1 Million (Mio.) gesunder Frauen, die die Hormonkombination einnehmen, erkranken im Vergleich mit einer ebenso großen Gruppe ohne Hormone nach den Ergebnissen der WHI pro Jahr

 700 zusätzlich an koronarer Herzkrankheit (Anstieg des absoluten jährlichen Risikos von 0,30% unter Plazebo auf 0,37% unter Hormonen),

 800 zusätzlich an Schlaganfällen (Risikoanstieg pro Jahr von 0,21% auf 0,29%),

 1.800 zusätzlich an venösen Thromboembolien (Risikoanstieg pro Jahr von 0,16% auf 0,34%) und

 800 zusätzlich an invasivem Brustkrebs (Risikoanstieg pro Jahr von 0,30% auf0,38%).

 Das Herzinfarkt- und Thromboembolierisiko steigt unmittelbar nach Behandlungsbeginn, das Schlaganfallrisiko im zweiten Anwendungsjahr, und das erhöhte Brustkrebsrisiko wird im fünften Jahr deutlich.

Positiv zu verbuchen sind bei 1 Mio. Hormonanwenderinnen jährlich

 500 Hüftfrakturen weniger (absolute Risikoreduktion pro Jahr von 0,15% auf 0,10%)

 und 600 kolorektale Karzinome weniger (absolute Risikoreduktion pro Jahr von 0,16% auf 0,10%).

Werden die von den Hormonen günstig und ungünstig beeinflussten schweren Ereignisse zusammen betrachtet und gewichtet, überwiegen die Schädigungen:

 Insgesamt erleiden danach jährlich 1.900 von 1 Mio. Frauen durch Hormone einen zusätzlichen schweren Gesundheitsschaden (Risikoanstieg pro Jahr von 1,51% auf 1,70%).

 Die Gesamtmortalität unterscheidet sich nicht.***

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Vorsicht bei der Interpretation dieses Befundes. Er eignet sich nicht zur Entlastung der Hormontherapie: Tödliche Verläufe etwa bei Brustkrebs lassen sich oft erst später als innerhalb der Studiendauer von fünf Jahren erfassen, -Red.

HERS-STUDIE: Die Ergebnisse der WHI decken sich weitgehend mit denen der Sekundärpräventionsstudie HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), deren Nachfolgestudie HERS II nach insgesamt knapp sieben Jahren ebenfalls vorzeitig gestoppt wurde.4-6 Die 1998 publizierte HERS-Studie war die erste randomisierte Langzeit-Interventionsstudie zur Hormonsubstitution nach den Wechseljahren.4 Mit täglich 0,625 mg konjugierten Östrogenen + 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat ließen sich koronare Ereignisse bei 2.763 durchschnittlich 67 Jahre alten Frauen mit manifester koronarer Herzerkrankung im Plazebovergleich nicht verhindern. Im ersten Anwendungsjahr nahmen Komplikationen sogar zu (von 2,8% auf 4,3%). Im vierten und fünften Jahr deutete sich eine geringfügige Abnahme unter Verum an (a-t 1998; Nr. 9: 83). Dies führte zur Hypothese, dass ein günstiger Nettoeffekt der Hormone möglicherweise erst nach noch längerer Anwendung erkennbar werden würde. Teilnehmerinnen der Plazebogruppe erhielten nach Studienabschluss den Rat, eine Hormontherapie nicht neu zu beginnen, Verum- Anwenderinnen wurde geraten, sie wegen des möglichen Langzeitnutzens nicht abzusetzen.5,6

Um diese Hypothese zu klären, wurden die Frauen darüber hinaus gebeten, an einer verlängerten Nachbeobachtung teilzunehmen. 93% der am Ende von HERS überlebenden Frauen waren dazu bereit. Die Hypothese wird nicht bestätigt. Auch bei längerer Nachbeobachtung lässt sich kein Schutz vor koronaren Ereignissen durch Hormone erkennen.

 Das relative Risiko (RR), einen Herzinfarkt zu erleiden oder an koronarer Herzkrankheit zu sterben, bleibt in der Nachfolgestudie unverändert (RR 1; 95% Vertrauensintervall (CI) 0,77 bis 1,29).

 Das Risiko zumeist reanimationsbedürftiger ventrikulärer Rhythmusstörungen nimmt signifikant zu (RR 3,3; 95% CI 1,08 bis 10,1). Die klinische Bedeutung dieses Befundes bleibt jedoch offen, da das Risiko des plötzlichen Todes nicht beeinflusst wird.5

 Das Thromboembolierisiko steigt vor allem zu Beginn der Einnahme an, in der Nachfolgestudie ist die Zunahme nicht mehr signifikant. Für die Gesamtstudie ergibt sich wie in der WHI-Studie eine Verdoppelung des relativen Risikos (95% CI 1,28 bis 3,40). Wegen des höheren Ausgangsrisiko der (im Vergleich zur WHI-Studie älteren) Frauen in HERS von jährlich 0,28% nimmt auch der absolute Risikoanstieg zu (auf 0,59%): Aus den Ereignisraten errechnet sich hier eine Zahl von 3.100 zusätzlichen Thromboembolien pro 1 Mio. Frauenjahre.

 Das Risiko einer Gallenblasenoperation nimmt im gesamten Studienverlauf bezogen auf ein Jahr von 1,3% auf 1,9% zu. Dies entspricht mehr als 6.000 zusätzlichen Gallenblasenoperationen pro 1 Mio. Frauenjahre.

 Im Gegensatz zur WHI-Studie hat die Hormoneinnahme sowohl in HERS als auch in HERS II keinen Effekt auf die Zahl der Knochenbrüche (RR Gesamtstudie 1,04; 95% CI 0,87 bis 1,25). Hüftfrakturen nehmen in der Hormongruppe in HERS II sogar zu (RR 2,11; 95% CI 1,06 bis 4,19). Dies dürfte aber am ehesten als zufällige Signifikanz zu interpretieren sein.

 Brustkrebs nimmt in der Gesamtstudie nicht signifikant, aber in ähnlicher Größenordnung zu wie in der WHI-Studie (RR 1,27; 95% CI 0,84 bis 1,94).6

WEST-STUDIE: Zu negativer Nutzen-Schaden-Bilanz kommt auch die zweite randomisierte Sekundärpräventionsstudie WEST (Women's Estrogen for Stroke Trial) mit 664 Frauen zwischen 46 und 91 Jahren, die bis zu drei Monate vor Studienbeginn einen ischämischen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke erlitten haben.9 Die Frauen nehmen durchschnittlich 2,8 Jahre lang täglich 1 mg Estradiol (ESTRIFAM u.a.) oder Plazebo ein. Frauen mit Gebärmutter (55%) werden einmal jährlich vaginal mit Ultraschall auf Endometriumhyperplasie untersucht oder nehmen einmal jährlich zwölf Tage lang 5 mg Medroxyprogesteronazetat ein.

 Der primäre kombinierte Endpunkt aus nicht tödlichem Schlaganfall und Gesamtsterblichkeit unterscheidet sich nicht signifikant (RR 1,1; 95 CI 0,8 bis 1,4).

 Bei tödlichen Schlaganfällen ergibt sich ein Trend zu erhöhtem Risiko unter Estradiol (RR 2,9; 95% CI 0,9-9,0).

 Nach einer auf Grund der Ergebnisse der HERS-Studie durchgeführten Post- hoc-Analyse kommen Schlaganfälle in den ersten sechs Einnahmemonaten unter dem Östrogen signifikant häufiger vor als unter Plazebo (RR 2,3; 95% CI 1,1-5,0).

 Schlaganfälle verlaufen in der Estradiolgruppe häufiger schwer als in der Plazebogruppe. Dieser Unterschied ist jedoch nicht signifikant.

 Wie zu erwarten nehmen unter der (in Deutschland bei Frauen mit Gebärmutter nicht zugelassenen) Östrogenmonotherapie Schädigungen der Gebärmutterschleimhaut wie Blutungen und Hyperplasie zu.






In Deutschland scheint sich der Skandal jedoch fortzusetzen. Noch Ende 2000, mehr als zwei Jahre nach Publikation der HERS-Studie, heißt es in einer gemeinsamen Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und anderer Fachgesellschaften, dass

"... die Sterblichkeit postmenopausaler Frauen durch eine Hormonsubstitution um circa 50 Prozent gesenkt wird, was in erster Linie auf die günstigen Auswirkungen der Östrogenpräparate auf das Herz-Kreislauf-System zurückzuführen ist. Selbst die von Karzinomen abhängige Sterberate wird durch die Hormonsubstitution um etwa 30 Prozent verringert, wobei dies auch für Frauen mit einem Mammakarzinom in der Familienanamnese gilt."2

Auch nach dem jetzigen Beweis der Schädlichkeit einer Hormonbehandlung sind industrienahe meinungsbildende Frauenärzte nicht geneigt, diese wissenschaftlichen Erkenntnisse zu akzeptieren. So kommt die aktuelle Stellungnahme eines "Arbeitskreises Steroide in Kontrazeption und Substitution", die mit Hilfe der Hormonanbieter Schering und Jenapharm an Frauenarztpraxen verschickt wird, zu dem Schluss, dass "die z.Z. gültige Bewertung der Hormonersatztherapie" durch die Ergebnisse der WHI-Studie "in keiner Weise" verändert wird.7

Ein Argument, mit dem die Relevanz der Ergebnisse heruntergespielt wird, ist der Hinweis, dass die Hormonpräparate, die in der amerikanischen Studie untersucht wurden, in Deutschland wenig gebräuchlich sind.8 Dabei gibt es keinen Grund zur Annahme, dass die hierzulande verwendeten Präparate wirksamer oder besser verträglich sind. Im Gegenteil: Die hier vorzugsweise benutzten Testosteron-betonten Gestagene könnten das Brustkrebsrisiko sogar stärker erhöhen. Für jede angebotene Hormonkombination muss deshalb der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweis erbracht werden, bevor sie verordnet werden darf.

Ein anderer irreführender Einwand ist, dass die an der WHI-Studie teilnehmenden Frauen mit durchschnittlich 63 Jahren älter sind als die, die in Deutschland üblicherweise Hormone einnehmen.7,8 Abgesehen davon, dass in die WHI-Studie Frauen ab 50 Jahre einbezogen wurden und sich die negativen Hormonwirkungen in den verschiedenen Altersgruppen (prädefinierte Subgruppen!) nicht unterscheiden,3 gilt grundsätzlich für Argumente dieser Art: Alle Aspekte der Hormontherapie, die nicht durch die WHI- und HERS-Studien sowie die kleinere Sekundärpräventionsstudie WEST****9 (siehe Kasten, Seite 82) berücksichtigt werden, sind hinsichtlich der klinischen Relevanz und Sicherheit unzureichend geprüft.

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WEST = Women's Estrogen for Stroke Trial

KONSEQUENZEN AUS DEN HORMONSTUDIEN:

 Keine Verordnung von Sexualhormonen zur Krankheitsverhütung bei gesunden Frauen nach den Wechseljahren.

 Keine Langzeitverordnung von Hormonen zur Sekundär- oder Tertiärprävention der Osteoporose.

 Frauen, die präventiv mit Hormonen behandelt werden, ist sofortiges Absetzen anzuraten.

 Strengste Indikationsstellung für die kurzfristige Anwendung von Hormonen zur Linderung von Beschwerden der Wechseljahre nach eingehender Aufklärung über die teils kurz nach Behandlungsbeginn auftretenden Risiken.

 Kontraindikation von Hormonen z.B. bei Frauen mit Herzkreislauf-Erkrankungen oder Brustkrebs in der Vorgeschichte.


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