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Therapiekritik

CLOPIDOGREL (ISCOVER, PLAVIX) - EIN JAHR LANG NACH KORONAREINGRIFF?

Nach elektiver perkutaner Koronarintervention (PCI, z.B. Angioplastie oder Stenteinlage) gilt die Kombination aus Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.) plus Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) über zwei bis vier Wochen mit anschließender langfristiger Einnahme von ASS als Therapie der Wahl (a-t 1999; Nr. 8: 86). Mit der Einnahme von Clopidogrel wird dabei meist erst nach dem Eingriff begonnen, in üblicher Dosierung von 75mg/Tag. Nach mehreren Berichten scheint eine "loading-dose" oder der Beginn schon vor der Intervention günstiger zu sein. So wurden in der PCI-CURE*-Studie1 bei akutem Koronarsyndrom kardiovaskuläre Ereignisse in den 30 Tagen nach Eingriff um 1,9% (4,5% versus 6,4%) gesenkt, wenn der PCI mit nachfolgendem Standardregime von ASS plus Clopidogrel eine Vorbehandlung mit Clopidogrel (im Mittel 10 Tage lang) vorausging. Die Clopidogreleinnahme auf weitere acht Monate zu verlängern, ergab demgegenüber keinen zusätzlichen Nutzen.

In der jetzt veröffentlichen CREDO**-Studie2 mit mehr als 2.100 Patienten wird die bisherige Standardtherapie mit einem experimentellen Verfahren verglichen, das sich sowohl durch eine "loading-dose" (300 mg Clopidogrel 3 bis 24 Stunden vor PCI) als auch durch eine auf ein Jahr verlängerte Einnahme von Clopidogrel von dem Standardverfahren unterscheidet. Bei 33% der Patienten ist die PCI elektiv, bei 53% gehen instabile Angina pectoris, bei 14% ein Myokardinfarkt voraus. Der primäre Endpunkt (Myokardinfarkt, Insult oder Tod nach einem Jahr) wird in der Intention-to-treat-Analyse von 11,5% auf 8,5% vermindert (NNT = 34). Am deutlichsten ist die Abnahme bei den Infarkten (8,4% auf 6,7%). Keine der Einzelkomponenten des Endpunktes wird aber für sich allein signifikant gesenkt. Die Revaskularisierungsrate ändert sich nicht, relevante Blutungskomplikationen treten in der Tendenz häufiger auf (6,7% gegenüber 8,8%, p = 0,07). Nachträgliche Analysen weisen auf eine Reduktion des Endpunktes schon in den ersten 28 Tagen hin (also allein durch die "loading-dose" bedingt), die in den folgenden elf Monaten unter Clopidogrel weiter zunimmt. Prädefinierte Auswertungen für beide Abschnitte gibt es aber nicht. Die Studie lässt somit nicht zu, zwei offene und relevante Fragen getrennt zu beantworten: den Wert einer "loading-dose" von Clopidogrel vor elektiver oder dringlicher PCI und die ökonomisch brisante Frage, ob die auf ein Jahr nach dem Eingriff verlängerte Einnahme einen relevanten Zusatznutzen bringt.

Dagegen wird ein Verwirrspiel prädefinierter sekundärer Analysen für die ersten 28 Tage geboten. Bei gemäß Protokoll behandelten Patienten treten Infarkte, Revaskularisationen und Todesfälle (kombinierter Endpunkt dieser Per-Protokoll-Analyse) nichtsignifikant seltener auf (6,8% statt 8,3%). Der Effekt scheint ausschließlich auf die Untergruppe begrenzt zu sein, die die "loading-dose" mehr als 6 Stunden vor der PCI erhält. Bei den Patienten, die im Rahmen der PCI keinen Glykoprotein-Blocker erhalten haben, verhindert auch Clopidogrel keine kardiovaskulären Komplikationen.

Methodisch fallen zudem Ungereimtheiten bei der Fallzahl-Kalkulation, ein strenger Selektionsprozess der Patienten (von knapp 18.000 werden nur 2.116 randomisiert) und eine dennoch hohe Ausfallrate von knapp 40% nach einem Jahr auf.

FAZIT: Die Daten der CREDO- und der PCI-CURE-Studien bieten keine ausreichende Grundlage, nach elektiven oder dringlichen Koronarinterventionen die Einnahme von Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) auf mehr als vier Wochen auszudehnen. Kontrollierte Studien mit speziell dieser Fragestellung sind dringend notwendig.

Der Beginn mit Clopidogrel in üblicher Dosis bis zu zehn Tage vor der Intervention oder als "loading-dose" 6 bis 24 Stunden vor dem Eingriff erscheint aber begründet.

© 2002 arznei-telegramm

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