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Im Blickpunkt

CANDESARTAN BEI HERZINSUFFIZIENZ:
NUTZEN NICHT HINREICHEND GESICHERT

ACE-Hemmer wie Enalapril (PRES u.a.) plus Betablocker wie Bisoprolol (CONCOR COR u.a.) senken nachweislich die Sterblichkeit von Patienten mit Herzinsuffizienz und verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion. Die Kombination aus beiden gilt daher heute als Standardtherapie der Herzinsuffizienz, die von den meisten Patienten auch vertragen wird.

Der Stellenwert von Angiotensin (AT)-II-Antagonisten bedarf der Klärung. Im direkten Vergleich (ELITE* II; a-t 2000; 31: 58-9) scheint Losartan (LORZAAR) dem Captopril (TENSOBON) unterlegen zu sein.1 Als Zusatz zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Betablockern steigert Valsartan (DIOVAN, PROVAS) in Val-HeFT* die Mortalität. Nur bei den Patienten, die weder ACE-Hemmer noch Betablocker einnehmen, wirkt es sich günstig auf die Sterblichkeit aus. In der Gesamtgruppe der Patienten in Val-HeFT, die zu 93% mit ACE-Hemmern und zu 35% mit Betablockern versorgt sind, hat Valsartan keinen Einfluss auf die Mortalität (19,7% versus 19,4%). Gesenkt wird nur die Rate der Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz, während auch die Gesamtrate der Einweisungen unbeeinflusst bleibt (a-t 2002; 33: 1- 2).2,3 Eine Pilotstudie (RESOLVD*) mit Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) musste wegen erhöhter Sterblichkeit und Herzinsuffizienz- bedingter Krankenhauseinweisungen vorzeitig gestoppt werden (a-t 1999; Nr. 10: 110).4

In der soeben veröffentlichten, aus drei Komponenten bestehenden CHARM*-Studie wird erneut der Nutzen von Candesartan bei Herzinsuffizienz geprüft. Hersteller AstraZeneca finanziert die Studie und ist maßgeblich am Management beteiligt. Die abschließende Datenanalyse liegt ganz in den Händen des Sponsors.5-8

PATIENTEN UND INTERVENTION: In die Gesamtstudie werden 7.601 durchschnittlich 66 Jahre alte Herzinsuffizienzpatienten aufgenommen. Die ursprünglich geplante Zahl von 6.5009 musste offenbar mehrfach nach oben korrigiert werden, ohne dass dies in der Publikation transparent gemacht wird. Die Patienten nehmen nach randomisierter Zuteilung täglich bis zu 32 mg Candesartan oder Plazebo ein. Die Zieldosis im Candesartan-Arm ist doppelt so hoch wie die derzeit zugelassene Tageshöchstdosis (16 mg). In zwei Teilstudien werden Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV) und linksventrikulärer Auswurffraktion von 40% oder darunter untersucht. Sie nehmen Candesartan entweder zusätzlich zu einem ACE-Hemmer ein (CHARM-Added) oder anstelle eines ACE-Hemmers, der zuvor wegen Unverträglichkeit abgesetzt worden war (CHARM-Alternative). Die Basismedikation der Patienten entspricht nicht dem Standard: Zu Studienbeginn nehmen nur 55% einen Betablocker ein.5-8

In die dritte Teilstudie werden Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Auswurffraktion über 40% aufgenommen (CHARM- Preserved).8 Für diese Form der Herzinsuffizienz, die bei etwa 20% bis 40% der Patienten vorliegt, ist ein Nutzen der Standardtherapie nicht erwiesen. Grund- und Begleiterkrankungen wie Hypertonie oder Vorhofflimmern erfordern dennoch häufig eine Behandlung mit den Standardmitteln.10 Von den Patienten der dritten Teilstudie nehmen unter anderem 19% einen ACE-Hemmer, 56% einen Betablocker, 75% ein Diuretikum und 28% ein Herzglykosid ein.8

ENDPUNKTE: Primärer Endpunkt in der Gesamtstudie ist die Gesamtsterblichkeit. Eine Kombination aus kardiovaskulärer Sterblichkeit und Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz ist primäres Zielkriterium in den drei Teilstudien.5-8 Diese beiden Endpunkte sind nicht nur weniger relevant als die Gesamtsterblichkeit und die Gesamtrate der Krankenhauseinweisungen. Ihre Interpretationsbedürftigkeit macht sie auch anfällig für Verzerrungen (Bias).

ERGEBNISSE: Im Verlauf von 3,1 Jahren sterben unter Candesartan insgesamt 23,3% der Patienten (886 von 3.803), unter Plazebo 24,9% (945 von 3.796). Der Unterschied ist nicht signifikant. Es besteht lediglich ein Trend zugunsten von Candesartan (p = 0,055). Auch in den Teilstudien bleibt ein Unterschied aus. Bei Kombination der beiden Substudien zur Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Auswurffraktion (Added und Alternative, prädefinierte Subgruppe) wird nominell Signifikanz erreicht, nicht aber ein bei multiplem Testen erforderliches Niveau von p < 0,01 (28% versus 31%; p = 0,018).5-8

Der Kombinationsendpunkt (kardiovaskuläre Sterblichkeit plus Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz) wird nur in zwei Teilstudien günstig beeinflusst mit 38% betroffenen Patienten unter Candesartan versus 42% unter Plazebo (Added; Number Needed to Treat [NNT] = 25) bzw. 33% versus 40% (Alternative; NNT = 15). Der Nutzen kommt hauptsächlich dadurch zustande, dass weniger Patienten wegen Herzinsuffizienz eingewiesen werden. Eine Minderung von Krankenhausaufnahmen insgesamt lässt sich statistisch nicht sichern.5-8

Aus kardiovaskulärer Ursache sterben unter Candesartan insgesamt 18% der Patienten, unter Plazebo 20%. Ein statistisch hinreichend robustes Ergebnis errechnet sich nur in der Subgruppe aller Patienten mit verminderter Auswurffraktion (Kombination der Teilstudien Added und Alternative; 23% versus 26%; p = 0,005). Die Häufigkeit von Herzinfarkten, Schlaganfällen und koronaren Revaskularisierungseingriffen unterscheidet sich nicht.5-8 Soweit die Daten einen Einblick erlauben, wird in der CHARM-Studie die in ELITE* II und Val-HeFT zu beobachtende nachteilige Auswirkung eines zusätzlichen AT-II-Blockers bei Patienten, die einen Betablocker und/oder ACE-Hemmer einnehmen, nicht bestätigt.

Bei den Patienten mit linksventrikulärer Auswurffraktion über 40% (dritte Teilstudie Preserved) hat zusätzliches Candesartan keinen Einfluss auf den Kombinationsendpunkt (22% versus 24%; p = 0,118). Kardiovaskuläre Sterblichkeit (jeweils 11%) und Gesamtsterblichkeit (16,1% unter Candesartan versus 15,7% unter Plazebo) unterscheiden sich nicht.8

STÖRWIRKUNGEN: Candesartan verschlechtert die Nierenfunktion. Kreatinin-Verdoppelung betrifft in einer Subgruppe mit regelmäßigem Screening 6,5% versus 3,7% unter Plazebo (Number Needed to Harm [NNH] = 36). Das Mittel muss signifikant häufiger wegen Blutdruckabfall, Kreatininanstieg und Hyperkaliämie abgesetzt werden.5 3 (8%) von 39 Patienten mit Angioödem oder Anaphylaxie unter ACE-Hemmer in der Vorgeschichte erleiden unter Candesartan erneut ein Angioödem.7

 Die vom Candesartan (ATACAND)-Hersteller AstraZeneca gesponserte und maßgeblich gesteuerte CHARM-Studie, eine aus drei Teilstudien bestehende Untersuchung, verfehlt ihr primäres Ziel: Die Sterblichkeit von Patienten mit Herzinsuffizienz ohne oder mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion, die zusätzlich zur bisherigen Therapie oder alternativ zu ACE-Hemmern Candesartan in hoher, nicht zugelassener Dosierung einnehmen, unterscheidet sich nicht signifikant von der unter Scheinmedikation.

 Candesartan senkt die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Ein Einfluss auf den relevanteren Endpunkt der Klinikeinweisungen insgesamt lässt sich jedoch nicht sichern.

 Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Auswurffraktion über 40% profitieren nicht von Candesartan.

 Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer systolischer Funktionseinschränkung könnte Candesartan zusätzlich oder alternativ zu ACE-Hemmern die kardiovaskuläre und die Gesamtsterblichkeit senken. Diese Ergebnisse bedürfen aber der Überprüfung, da die Versorgung der Patienten mit Betablockern in der CHARM-Studie unzureichend war, die Ergebnisse zudem auf Subgruppenanalysen beruhen und der bisherigen Datenlage widersprechen.

 Die methodisch zweifelhafte gemeinsame Auswertung von Herzinsuffizienzpatienten mit unterschiedlichen Krankheitsformen und Begleittherapien in der CHARM-Studie führt dazu, dass der Stellenwert des AT-II-Blockers in keiner Gruppe befriedigend geklärt werden kann.

 Bis zur Bestätigung des nicht hinreichend gesicherten Nutzens von Candesartan raten wir von der nicht zugelassenen Therapie bei Herzinsuffizienz ab.

© 2003 arznei-telegramm

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