a-t 2004; 35: 56-60

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PRIMÄRPRÄVENTION MIT CSE-HEMMERN*

Einer der wichtigsten Einwände gegen die medikamentöse Cholesterinsenkung in der Ära vor Publikation der großen Statinstudien war der fehlende Beleg für eine lebensverlängernde Wirksamkeit. Insbesondere in der Primärprävention des Herzinfarktes mit lipidsenkenden Diäten oder Arzneimitteln wurde die Reduktion der koronaren Sterblichkeit durch einen Anstieg von vor allem gewaltsamen und Krebs-bedingten Todesfällen mehr als aufgehoben.1 Mit der primär auf die Sterblichkeit angelegten Sekundärpräventions-Studie 4S**2, in der der CSE-Hemmer Simvastatin (ZOCOR u.a.) geprüft wurde, wurde 1994 erstmals der überzeugende Nachweis erbracht, dass Patienten mit Herzinfarkt oder stabiler Angina pectoris in der Vorgeschichte von medikamentöser Cholesterinsenkung im Sinne einer Lebensverlängerung profitieren (vgl. Tabelle Seite 58). Zwei weitere Sekundärpräventions-Studien mit Pravastatin (PRAVASIN u.a.) und Simvastatin - LIPID**3 und HPS**4 - haben dieses Ergebnis inzwischen bestätigt (a-t 2000; 31: 102-3 und 2002; 33: 83-4).

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Die Überlegungen dieses Beitrages gelten nicht für Patienten mit familiären Hyperlipidämien, die mit erhöhtem Risiko einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit einhergehen. Ergebnisse aus kontrollierten Langzeit-Interventionsstudien liegen für diese Patienten nicht vor. Dennoch wird für sie wegen ihrer erhöhten Gefährdung eine strikte Lipidsenkung bzw. Therapie in spezialisierten Zentren empfohlen.15

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Anders ist die Situation in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkankungen. Obgleich mit Ausnahme von AFCAPS/TexCAPS**5 in allen hierzu durchgeführten Statinstudien (vgl. Tabelle) zumindest bei einem Teil der Patienten eine bekannte koronare Herzkrankheit oder andere manifeste atherosklerotische Erkrankungen vorlagen, lässt sich in keiner dieser Arbeiten ein mortalitätssenkender Nutzen der geprüften CSE-Hemmer (Atorvastatin [SORTIS], Fluvastatin [CRANOC, LOCOL], Lovastatin [MEVINACOR], Pravastatin) belegen. Auch bei gemeinsamer Auswertung von fünf Primärpräventionsstudien5-9 mit insgesamt knapp 40.000 Patienten bleibt ein signifikanter Einfluss auf die Sterblichkeit aus (relatives Risiko [RR] 0,95; 95% Vertrauensintervall [CI] 0,88-1,02).10 Es lässt sich somit derzeit nicht ausschließen, dass die geringfügige Minderung kardiovaskulärer Erkrankungen (Number needed to treat [NNT] bis 300/Jahr!) durch Statine in der Primärprävention - also bei Patienten mit geringerem Ausgangsrisiko - durch (bekannte oder unbekannte) schwerwiegende Nebenwirkungen der Mittel aufgewogen und die Gesamtsterblichkeit daher nicht gesenkt wird.

Ein klarer Hinweis auf Anstieg der nicht durch Gefäßerkrankungen bedingten Mortalität ergibt sich aus den Langzeitstudien mit Statinen nicht. Es fällt allerdings auf, dass in der Primärprävention Todesfälle aus nicht vaskulärer Ursache bei den Patienten mit besonders niedrigem koronaren Risiko (AFCAPS/TexCAPS; 1,91% vs. 1,58%)5 und bei den über 70-Jährigen (PROSPER**; 5,6% vs. 5,1%)7 unter dem Statin numerisch häufiger sind.

Auch eine Zunahme von Krebserkrankungen lässt sich aus den Studien insgesamt nicht ableiten. Nach gemeinsamer Auswertung aller bis dahin publizierten Langzeitstudien sind unter Statinen 7,1% der Patienten an Krebs erkrankt, unter Plazebo 6,9% (RR 1,02, 95% CI 0,96-1,09).7 Ähnlich häufig kommt Krebs in den beiden kurz darauf veröffentlichten Studien ALLHAT-LLT** (Pravastatin 7,3%; Plazebo 7,1%)8 und ASCOT-LLA** (nicht tödliche Krebserkrankungen in beiden Gruppen 5,5%)11 vor. Völlig ausgeräumt ist der Verdacht auf eine Zunahme von Krebs unter Statinen jedoch nicht. Aus Tierversuchen gibt es Hinweise auf Karzinogenität.12 Die Dauer der klinischen Studien ist für die Entwicklung maligner Erkrankungen verhältnismäßig kurz. Insbesondere bei alten Patienten lässt sich derzeit ein Anstieg des Krebsrisikos durch Statine nicht ausschließen. In der PROSPER-Studie, in die nur mindestens 70 Jahre alte Patienten aufgenommen wurden, ergibt sich eine signifikant erhöhte Krebsinzidenz unter Pravastatin (8,5% vs. 6,8%).7 Dies wird in einer Subgruppenanalyse zur Krebshäufigkeit bei den 70- bis 80-Jährigen in der HPS-Studie zwar nicht bestätigt (11,8% unter Simvastatin vs. 11,4%).13 In der LIPID-Studie wird jedoch ebenfalls ein Trend zu mehr Krebs unter Pravastatin bei den 65- bis 75-Jährigen beobachtet. Jüngere und ältere Patienten scheinen sich danach hinsichtlich ihrer Gefährdung durch Krebsentwicklung unter Statineinnahme signifikant zu unterscheiden.14

Indikation: Nach Evidenz-basierten Leitlinien soll sich die Indikation für die medikamentöse Lipidsenkung im Rahmen der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen am absoluten Risiko für eine koronare Herzkrankheit orientieren. Der Cholesterinwert allein korreliert nicht zuverlässig mit der Gefährdung. Als Schwellenwert für die Behandlung werden 10-Jahresrisiken zwischen 15% und 30% empfohlen.15,16 Die Risikohöhe von 30% in schottischen Leitlinien orientiert sich ausdrücklich am mittleren koronaren Risiko in den Sekundärpräventionsstudien CARE und LIPID.15 Ob aus den 10-Jahres-Risiken jedoch direkt auf den zu erwartenden Nutzen geschlossen werden kann, bleibt offen. Einen Beleg für einen solchen Analogschluss aus Interventionsstudien gibt es nicht.

Risikoeinschätzung: Zur Einschätzung des koronaren Risikos sind Kalkulatoren verfügbar, die auf der Basis von Langzeit-Prognosestudien entwickelt wurden, darunter der PROCAM***-Score, der auf deutschen Prognosedaten basiert.17 Das Problem sämtlicher Risikoschätzer ist aber, dass sie unzureichend validiert sind und, sofern sie an externen Populationen überprüft wurden, eine schlechte Vorhersagekraft haben, vor allem wegen der erheblichen Unterschiede im kardiovaskulären Risiko zwischen, aber auch innerhalb von Ländern.18 Eine bessere Möglichkeit zur groben Abschätzung der Frage, ob ein Patient von einem Statin profitieren könnte, scheint uns der Vergleich seiner Risikokonstellation mit denen der in den Statinstudien behandelten Patienten zu sein.

LDL-Zielwert: Ein optimaler LDL-Zielwert lässt sich aus den Interventionsstudien mit Statinen nicht ableiten. Nur in zwei älteren Arbeiten wird ein LDL- bzw. Gesamtcholesterinzielwert angestrebt.2,5 Der Nutzen dieser Strategie ist unklar. In fast allen neueren Studien wird eine fixe Dosis (40 mg Pravastatin oder Simvastatin, 10 mg Atorvastatin) verwendet. Das LDL sinkt unter Verum um durchschnittlich 25% bis 36% stärker als unter Plazebo. Ausnahme ist nur die ALLHAT-LLT-Studie (17%), möglicherweise aufgrund eines relativ häufigen Wechsels zu Statin in der Plazebogruppe.8 Nach den Befunden der HPS scheint der Nutzen von Simvastatin sowohl vom Ausgangscholesterinwert als auch vom jeweiligen Ansprechen des LDL auf den CSE-Hemmer unabhängig zu sein.4 In anderen Studien hat die Cholesterinsenkung bei sehr niedrigen Ausgangswerten (z.B. LDL unter 125 mg/dl)19 allerdings keinen bzw. keinen gesicherten Nutzen.3,19 Aussagekräftige Vergleiche einer intensiveren mit der Standard-Statintherapie fehlen (a-t 2004; 35: 41-2). Derzeit empfiehlt sich daher, bei Entscheidung für eine Therapie die in den Studien verwendeten Dosierungen zu wählen.

Diabetes mellitus: Diabetespatienten sind durch vaskuläre Komplikationen besonders gefährdet. Ein günstiger Einfluss auf die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Typ-2-Diabetes ist für die Senkung eines erhöhten Blutdrucks belegt, nicht aber für die strikte Blutzuckereinstellung. Seit 2002 liegen erstmals Statinstudien vor, an denen in größerer Zahl auch Patienten mit Diabetes teilgenommen haben. In der Studie mit der größten Diabetessubgruppe - der HPS-Studie - senkt die fünfjährige Einnahme von täglich 40 mg Simvastatin das Risiko tödlicher und nicht tödlicher Herzinfarkte, koronarer Todesfälle, Schlaganfälle und Revaskularisierung bei diesen insgesamt 6.000 Patienten signifikant und klinisch bedeutsam.4,20 Schwere koronare Ereignisse werden auch bei Diabetikern ohne bekannte atherosklerotische Erkrankung und einem koronaren 10-Jahresrisiko von 14% deutlich reduziert. Als Ergebnis eines Teils einer Subgruppe ist dies jedoch mit Vorsicht zu interpretieren. Daten zur Mortalität liegen für diese "Sub-Subgruppe" zudem nicht vor.20 In zwei Primärpräventionsstudien mit 3.500 bzw. 2.500 Diabetespatienten findet sich dagegen in diesen Subgruppen kein signifikanter Effekt (RR koronare Ereignisse 0,89, 95% CI 0,71-1,10 [ALLHAT-LLT]; 0,84, 95% CI 0,55-1,29 [ASCOT-LLA]).8,9 Absolute Zahlen werden nur in der ASCOT-LLA-Studie mit Atorvastatin genannt. Bei einem 10-Jahres-Risiko von 11% werden schwere koronare Ereignisse in 3 Jahren nur um absolut 0,6% gesenkt.9 In der ALLHAT-LLT-Studie bleibt ein Effekt auch in der Gesamtgruppe aus.8 Die Gründe für die Unterschiede, zum Beispiel substanzspezifische Differenzen, sind unklar. Nach derzeitiger Datenlage kann jedoch entgegen anderslautenden Empfehlungen nicht davon ausgegangen werden, dass die Diagnose eines Diabetes automatisch eine begründete Indikation für ein Statin darstellt. Ob und welche Diabetespatienten ohne bekannte Gefäßerkrankung von einem Statin profitieren, geht aus den bisher veröffentlichten Studien nicht klar hervor.

Alter: Bei koronarer Herzkrankheit oder anderen atherosklerotischen Erkrankungen in der Vorgeschichte profitieren nach der HPS- und der PROSPER-Studie hinsichtlich Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse auch die bei Therapiebeginn 70- bis 80-Jährigen,4,7 in der LIPID-Studie mit Herzinfarkt- und Angina-pectoris-Patienten wird bei den eingangs 65- bis 75-Jährigen auch die Sterblichkeit deutlich gesenkt.14 Für Patienten im hohen Lebensalter ohne Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte lässt sich in der PROSPER-Studie dagegen kein Nutzen nachweisen (a-t 2002; 33: 128-9). Das relative Risiko kardiovaskulärer Komplikationen einschließlich Schlaganfällen beträgt in der Subgruppe ohne bekannte Gefäßerkrankungen unter Pravastatin 0,94 (95% CI 0,77-1,15). Aus der ASCOT-LLA-Studie liegen gesonderte Auswertungen für über 70-Jährige nicht vor. Nach Beobachtungsstudien scheint sich ein sehr niedriges Cholesterin bei alten Menschen ungünstig auf das Sterblichkeitsrisiko auszuwirken.21,22 Da zudem der Verdacht auf häufigere Krebserkrankungen unter Statin im hohen Alter nicht ausgeräumt ist, scheint uns bei über 70-Jährigen ohne manifeste Gefäßerkrankung ein Therapiebeginn nicht begründbar.

Frauen: Das koronare Risiko von 45- bis 65-jährigen Frauen ohne atherosklerotische Vorerkrankungen ist nach den Daten der PROCAM-Studie nur etwa ein Viertel so hoch wie das gleichaltriger Männer.17 Während in der Sekundärprävention eine Statintherapie auch bei Frauen kardiovaskuläre Komplikationen senkt,4 gibt es in der Primärprävention trotz neuerer Studien mit höherem Frauenanteil für Frauen keine Nutzenbelege. In den drei Studien mit den meisten Frauen beträgt die relative "Reduktion" schwerer koronarer (plus zerebrovaskulärer [PROSPER]) Ereignisse in dieser Subgruppe 0,96 (95% CI 0,79-1,18; PROSPER), 1,02 (0,81-1,28; ALLHAT-LLT) und 1,10 (0,57-2,12; ASCOT-LLA).7-9

Nierentransplantatempfänger: Zu dieser Patientengruppe, die sich wegen vieler Besonderheiten des Krankheitsbildes und der Begleitmedikation von den Teilnehmern der anderen Statinstudien deutlich unterscheidet, liegt seit 2003 eine Primärpräventionsstudie mit Fluvastatin vor. Die Studie kann bei zu geringer Trennschärfe (Power) keinen signifikanten Effekt des Statins auf den primären Kombinationsendpunkt (Herzinfarkt, kardialer Tod oder koronare Revaskularisierung) nachweisen. Es fällt aber auf, dass trotz deutlicher Senkung von Herzinfarkten oder kardialem Tod (sekundärer Kombinationsendpunkt) die hohe Sterblichkeit der Patienten nicht einmal in der Tendenz günstig beeinflusst wird (RR 1,02, 95% CI 0,81-1,30). Nichtvaskuläre Mortalität (RR 1,20, 95% CI 0,86-1,67), zerebrovaskuläre Komplikationen und Transplantatverlust oder Verdoppelung des Serumkreatinins nehmen unter Fluvastatin numerisch zu.23

Welches Statin? Simvastatin und Pravastatin sind die CSE-Hemmer mit den besten Nutzenbelegen. Beide Wirkstoffe werden inzwischen generisch angeboten (vgl. Seite 61). Da für Simvastatin im Rahmen der HPS auch in der Primärprävention positive Ergebnisse vorliegen, erachten wir es neben Pravastatin als Mittel der Wahl, falls für Patienten ohne manifeste Gefäßerkrankungen ein Statin angezeigt erscheint.

Screening: Ein generelles Lipidscreening lässt sich angesichts der spärlichen Nutzenbelege für Statine in der Primärprävention nicht begründen. In schottischen Leitlinien wird gezieltes Screening von Risikogruppen empfohlen. Dazu gehören alle mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung. In der Primärprävention empfehlen die Leitlinien ein Screening bei Erwachsenen zwischen 35 und 69 Jahren mit Diabetes mellitus, Hypertonie, vorzeitiger koronarer Herzkrankheit in der Familienanamnese (männliche Verwandte ersten Grades unter 55 Jahren, weibliche unter 65 Jahren betroffen) oder klinischen Zeichen einer Hyperlipidämie sowie bei Rauchern dieser Altersgruppe. Die untere Altersbegrenzung gilt nicht für Patienten mit familiärer Hyperlipidämie in der Anamnese.15 Uns scheint auch diese Eingrenzung mit z.B. Hypertonie oder Rauchen als einzigem Grund für Lipidscreening noch zu weit gefasst. Das generelle Motto der Leitlinien scheint uns aber plausibel: Ein Screening wird nur dann empfohlen, wenn aufgrund der Vorbefunde zu erwarten ist, dass die gemessenen Lipidwerte Einfluss auf die weiteren therapeutischen Entscheidungen haben.15

Unerwünschte Wirkungen: Als häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der CSE-Hemmer gelten Leberschäden.15 Anhaltender Anstieg der Transaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Norm wird in klinischen Studien mit Simvastatin bei 1% der Patienten beschrieben.24 Die Häufigkeit von Rhabdomyolysen wird in der HPS-Studie mit 0,05% unter Simvastatin angegeben im Vergleich zu 0,03% unter Plazebo.4 Damit dürfte die außerhalb von Studienbedingungen zu erwartende Inzidenz aber unterschätzt sein. Ein signifikantes Problem, das in seiner Häufigkeit ebenfalls unterschätzt sein dürfte, sind Muskelbeschwerden mit Schmerzen oder Schwäche ohne Anstieg der Kreatinkinase (a-t 2003; 34: 55). Diese Beschwerden sind zwar weniger schwerwiegend, können die Lebensqualität der Patienten aber erheblich beeinträchtigen.25 Selten können immunogene Störeffekte auftreten, darunter Lupus-ähnliche Syndrome, Vaskulitis, Dermatomyositis, Blutschäden wie Leuko- oder Thrombozytopenie oder Hautschäden wie Erythema multiforme.24

In der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen bringen CSE-Hemmer wie Pravastatin (PRAVASIN u.a.) in randomisierten kontrollierten Langzeitstudien eine geringfügige Senkung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse wie Herzinfarkte.

Ein lebensverlängernder Nutzen ist nicht belegt.

Frauen ohne manifeste atherosklerotische Erkrankung profitieren nach derzeitigem Kenntnisstand gar nicht von Statinen. Von der Anwendung ist abzuraten.

Über 70-Jährige ohne manifeste atherosklerotische Erkrankung haben ebenfalls keinen Nutzen von einer Statintherapie. Sie tragen aber möglicherweise ein erhöhtes Krebsrisiko unter der Einnahme. Die Nutzen-Schaden-Bilanz ist negativ. Von der Anwendung ist abzuraten.

Die Datenlage zum Nutzen bei Diabetes mellitus ohne bekannte atherosklerotische Erkrankungen ist widersprüchlich. Aufgrund der Negativdaten ist derzeit jedoch festzuhalten, dass die Diagnose eines Diabetes im Erwachsenenalter nicht automatisch eine Indikation für ein Statin darstellt. Ob und welche Diabetespatienten ohne manifeste Gefäßerkrankungen von einem Statin profitieren, lässt sich aus den bisher veröffentlichten Studien nicht klar ableiten.

Wenn bei Patienten ohne manifeste Gefäßerkrankung überhaupt eine Statintherapie angezeigt erscheint, erachten wir Simvastatin (ZOCOR u.a.) und Pravastatin wegen guter Nutzenbelege und verfügbarer Generika als Mittel der Wahl.

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Die Überlegungen dieses Beitrages gelten nicht für Patienten mit familiären Hyperlipidämien, die mit erhöhtem Risiko einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit einhergehen. Ergebnisse aus kontrollierten Langzeit-Interventionsstudien liegen für diese Patienten nicht vor. Dennoch wird für sie wegen ihrer erhöhten Gefährdung eine strikte Lipidsenkung bzw. Therapie in spezialisierten Zentren empfohlen.15

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Erläuterung der Acronyme der Statinstudien siehe Seite 59

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PROCAM = Prospective Cardiovascular Münster Study

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