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Korrespondenz

METHYL-AMINOLEVULINSÄURE (METVIX) BEI BASALZELLKARZINOM

Als hauptverantwortlicher Autor der Leitlinien für die Behandlung des Basalzellkarzinoms studierte ich die Produktinformation zu METVIX. Mir fiel auf, dass neben der lange bekannten Anwendung bei Präkanzerosen die Anwendung für superfizielle und noduläre Basalzellkarzinome genannt wird, für deren Behandlung andere verfügbare Therapien aufgrund der möglichen Morbidität im Zusammenhang mit der Behandlung und der geringeren kosmetischen Ergebnisse nicht geeignet scheinen, z.B. Läsionen im mittleren Gesichtsbereich, an den Ohren, auf schwer geschädigter Haut, bei großflächiger Ausdehnung oder rezidivierenden Läsionen.

Da ich seit 25 Jahren bis heute über 20.000 solche Tumoren behandelt und auch histologisch untersucht habe und die Literatur kenne, kann ich aus meiner Erfahrung sagen, dass es für solche Aussagen m.E. keine relevanten Daten geben kann, ja dass die genannten Indikationen, insbesondere bei Rezidivtumoren, eine fahrlässige Verschlimmerung des Krankheitsbildes oder späte Rezidive aufgrund eines maskierten Tumorwachstums erwarten lassen. Im Gesichtsbereich gibt es bei den ca. 10% superfiziellen Tumoren nicht selten das Problem eines Mischtumors mit tiefen Anteilen. Deswegen ist gerade dort auch bei scheinbar superfiziellen Tumoren vor Therapien ohne histologische Kontrolle zu warnen. Bei Durchführung moderner chirurgischer Verfahren (histographische Chirurgie) treten in großen Kohortenstudien Rezidive nach ca. 4-5 Jahren in einer Größenordnung von 1%-4% (Primärtumore) und 3%-10% (Rezidivtumore) auf - bei kosmetisch einwandfreiem Ergebnis. Mit der photodynamischen Therapie mit METVIX wird die Behandlung erheblich verteuert, ohne dass auch nur die Gleichwertigkeit mit der Chirurgie belegt ist.

Meine Frage ist, ob Ihnen Studien bekannt sind, die die Grundlage für solch eine Zulassung sein könnten?

Prof. Dr. med. H. BREUNINGER (Facharzt für Dermatologie)
D-72076 Tübingen
Interessenkonflikt: Forschend tätig im Bereich minimal invasiver operativer Methoden mit histologischer Komplettkontrolle

Nach lokaler Anwendung des Photosensitizers 5-Methyl-Aminolevulinsäure (Methylaminooxopentanoat; METVIX) reichern sich Porphyrine im Gewebe an (z.B. Protoporphyrin IX). Aktivierung durch sichtbares Licht führt zur Anhäufung von reaktivem zytotoxischen "Singulett-Sauerstoff". Im Vergleich zur Aminolevulinsäure, die bereits länger zur photodynamischen Therapie verwendet wird, soll sich das methylierte Molekül selektiver in erkrankten Hautbereichen anreichern.

Trotz zahlreicher Publikationen sind valide Vergleichsdaten zur Wirksamkeit beim Basalzellkarzinom dürftig: Zum Vergleich mit chirurgischen Verfahren liegt nur eine randomisierte kontrollierte Studie mit 101 Patienten mit nodulären, nicht vorbehandelten Basalzellkarzinomen vor.1 Die klinische Ansprechrate nach drei Monaten wird als primärer Endpunkt gewählt. Bei numerisch schlechterem Erfolg (91% versus 98%) werden die statistischen Kriterien der angestrebten Nichtunterlegenheit erfüllt - ein Unterschied bis 15% wird noch als gleichwertig angenommen. Zahlreiche weitere Mängel entwerten das Ergebnis: So werden histologische Kontrollen nicht durchgeführt. Die Dreimonatsdaten schönen zudem den Erfolg: Nach zwei Jahren haben 19% der Patienten unter Phototherapie ein Rezidiv oder primär nicht angesprochen gegenüber 4% der chirurgisch behandelten. Die üblicherweise geforderten 5-Jahres-Rezidivraten werden erst gar nicht geprüft. Von den Autoren herausgestellte bessere kosmetische Ergebnisse unter METVIX sind zweifelhaft, da nicht das optimale chirurgische Verfahren gewählt wird und somit größere Sicherheitsabstände vom Tumor eingehalten werden müssen als bei histographischer Chirurgie. Zudem lassen sich die postoperativen kosmetischen Ergebnisse erst nach ein bis zwei Jahren endgültig beurteilen.

In unkontrollierten Observationsstudien sind unbefriedigende Erfolgsraten dokumentiert. In einer prospektiven Anwendungsbeobachtung sprechen von 85 Patienten mit Basalzellkarzinomen und erhöhtem Risiko für Komplikationen oder schlechtem kosmetischen Ergebnis, die somit dem Profil der Zulassung entsprechen, nach drei Monaten nur 77% komplett an (histologisch überprüft). Innerhalb von zwei Jahren kommt es bei weiteren 18% der primär erfolgreich behandelten Patienten zu einem Rezidiv.2 Auch in dieser Arbeit fehlen 5-Jahres-Daten.

Lokale Nebenwirkungen der photodynamischen Therapie mit METVIX reichen von Brennen und Erythem über Blasenbildung bis zu Hautinfektionen. Toxische Schäden sind bei Anwendung im Gesichtsbereich offenbar möglich, werden in der Produktinformation aber nicht erwähnt:

Bei einer 65-jährigen Patientin schwillt wenige Stunden nach Auftragen von METVIX im Bereich der Nase die Nasenschleimhaut an mit starker Sekretion. Nach Abschwellen besteht anhaltende Anosmie, nach neurologischer Diagnostik aufgrund toxischer Schädigung. In der Kernspintomographie wird ein Ödem um den Bulbus olfactorius nachgewiesen (NETZWERK-Bericht 13.200).

METVIX wurde 2002 im Rahmen des gegenseitigen Anerkennungsverfahrens in Deutschland und anderen europäischen Ländern trotz der unzureichenden Studienlage entgegen dem Stand der Erkenntnis zugelassen. Der Hersteller fördert die Vermarktung unter anderem durch Schnellkurse zur Anwendung, in denen "nicht zuletzt wirtschaftliche Aspekte und Fragen der Abrechnung" besprochen werden.3

Die amerikanische Behörde verhielt sich konsequenter. Sie lehnte 2003 die Zulassung für die Behandlung des Basalzellkarzinoms aufgrund der mangelhaften Datenlage ab," -Red.

Die Gleichwertigkeit der photodynamischen Therapie mit 5-Methyl- Aminolevulinsäure (METVIX) mit optimaler chirurgischer Behandlung eines Basalzellkarzinoms ist nicht gesichert. Die spärlichen verfügbaren Daten lassen deutlich schlechtere Erfolgsraten und eine höhere Rezidivquote erkennen. Nicht einmal die kosmetische Überlegenheit im Vergleich zu histographischen operativen Verfahren ist belegt.

Wir raten von der Anwendung beim Basalzellkarzinom ab.

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