Das Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehoerde FDA hat sich gegen eine Zulassung des direkten Thrombinhemmers Ximelagatran (EXANTA; a-t 2004; 35: 69-70) ausgesprochen. Die Lebertoxizitaet des Mittels und das Risiko kardialer Schaeden ueberwiegen nach Ansicht des Gremiums den moeglichen Nutzen (1,2). In Deutschland als weltweit erstem Markt ist Ximelagatran seit Juni zur kurzzeitigen postoperativen Thromboembolieprophylaxe nach elektivem Hueft- und Kniegelenkersatz im Handel. In der EU wie in den USA strebt Hersteller AstraZeneca zusaetzlich die Zulassung zur langfristigen Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern an, in den USA ausserdem auch zur Sekundaerprophylaxe nach tiefer Venenthrombose (3,4). In den fuer diese Indikationen bei der FDA vorgelegten Langzeitstudien faellt Ximelagatran durch Lebertoxizitaet auf. Waehrend der klinischen Pruefung kommt es bei mindestens 37 Patienten zu schweren Leberschaeden, definiert als Anstieg der GPT auf ueber das Dreifache der oberen Norm bei gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf ueber das Zweifache der oberen Norm. Etwa 1 von 200 Anwendern ist betroffen. Drei Patienten sterben in Verbindung mit der schweren Leberschaedigung. Das Risiko toedlicher Leberschaeden unter Ximelagatran wird auf 1 : 2.300 beziffert (3).

Zum Transaminasenanstieg kommt es typischerweise zwischen dem ersten und sechsten Monat nach Beginn der Einnahme. Bei sechs der Patienten, die spaeter eine schwere Leberschaedigung entwickeln, steigt die GPT jedoch bereits innerhalb des ersten Einnahmemonats auf ueber das Dreifache der oberen Norm. Ob nach Kurzzeitanwendung, wie sie in Deutschland zugelassen ist, eine verzoegerte schwere Lebertoxizitaet auftreten kann, ist nicht bekannt. In den der FDA eingereichten Zulassungsstudien kommen GPT-Werte oberhalb des Dreifachen der oberen Norm bei Kontrollen vier bis sechs Wochen nach Kurzzeitanwendung in der Ximelagatrangruppe haeufiger vor als unter dem Vergleichspraeparat Warfarin (COUMADIN) (3).

Mit dem Zulassungsantrag legt AstraZeneca einen Aktionsplan zur Minimierung des Hepatotoxizitaetsrisikos bei Langzeiteinnahme vor, der regelmaessige Transaminasenueberwachung und Absetzen des Mittels nach einem bestimmten Ablaufplan vorsieht. Transaminasenmonitoring hat sich aber selbst in klinischen Studien trotz einer Compliance von mindestens 83% mit dem Ueberwachungsprogramm als unzureichend erwiesen, lebensbedrohliche Leberschaeden zu verhindern (3). Auch das Beispiel des lebertoxischen oralen Antidiabetikums Troglitazon (USA: REZULIN; a-t 1997; Nr. 7: 127 und 2000; 31: 66-7) lehrt, dass ein solches Instrument keinen effektiven Schutz bietet vor toedlichem Leberversagen (5).

Neben der Lebertoxizitaet faellt den FDA-Beratern gehaeuftes Auftreten unerwuenschter koronarer Effekte auf. In Studien zur Praevention und Therapie venoeser Thromboembolien ist der Anteil der Patienten mit Stoerwirkungen im Sinne einer koronaren Herzkrankheit (KHK) unter Ximelagatran mit 1,7% versus 0,7% in den Kontrollgruppen signifikant erhoeht. Auch Herzinfarkte kommen mit 0,7% versus 0,16% unter Ximelagatran signifikant haeufiger vor (3). Ein erhoehtes Herzinfarkt- bzw. KHK-Risiko scheint demnach auch unter Kurzzeitanwendung gegeben.

Am 23. Oktober will die FDA ueber die Zulassung entscheiden. Nach Einschaetzung eines Boersenanalysten wird Astra den Antrag wahrscheinlich zurueckziehen, um einer Ablehnung zuvorzukommen (1). Aehnliches passierte schon in der EU-weiten Zulassung. In Grossbritannien und Irland zog Astra den Antrag zurueck, nachdem diese Laender Ablehnung signalisiert hatten (6).

Bei Markteinfuehrung von Ximelagatran rieten wir von der Anwendung des Mittels ab und warnten insbesondere vor der nicht zugelassenen laengerfristigen Verwendung, z.B. zur poststationaeren Thromboseprophylaxe. Erneut raten wir jetzt von dem anscheinend auch bei Kurzzeitgebrauch riskanten Mittel ab.

1

"AstraZeneca hit by drug rejection", BBC News vom 13. Sept. 2004

2

"AstraZeneca "buy", target price reduced", newratings vom 13. Sept. 2004

3

HE, R. (FDA): "Integrated Executive Summary of FDA Review for NDA 21-686 Exanta (Ximelagatran)", 11. Aug. 2004 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_03_FDA-Backgrounder-Execsummaryredacted.pdf

4

Scrip 2004; Nr. 2915: 21

5

AVIGAN, M., DAL PAN, G. (FDA): "Review of Risk Minimization Action Plan submitted December 23, 2003", 4. August 2004 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_08_FDA-BackgrounderODSreviewredacted.pdf

6

Scrip 2004; Nr. 2949/50: 25