AROMATASEHEMMER IN DER ADJUVANTEN
THERAPIE DES BRUSTKREBSES?

Als Mittel der Wahl zur hormonellen adjuvanten* Therapie des Brustkrebses gilt bislang das Antiöstrogen Tamoxifen (NOLVADEX u.a.; a-t 2002; 33: 65). Die empfohlene fünfjährige Einnahme wirkt lebensverlängernd und besser als eine kürzere Anwendungsdauer. Seit vor zweieinhalb Jahren die ersten Ergebnisse aus der ATAC**-Studie mit Anastrozol (ARIMIDEX) publiziert wurden (a-t 2002; 33: 93-4),1 wird diskutiert, ob neuere Aromatasehemmer dem Tamoxifen in dieser Indikation möglicherweise überlegen sind. Bei mehr als 9.000 Frauen nach den Wechseljahren mit überwiegend Hormonrezeptor-positivem operablen Brustkrebs, die zur adjuvanten Therapie fünf Jahre lang entweder täglich 1 mg Anastrozol, 20 mg Tamoxifen oder eine Kombination aus beiden einnehmen, ergibt sich in einer Zwischenanalyse nach 33 Monaten (2,8 Jahre) unter dem Aromatasehemmer eine signifikant höhere Rate krankheitsfreien Überlebens, jedoch kein Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit.1 Weil der Nutzen von Tamoxifen während einer bis zu fünfjährigen Einnahme mit der Dauer der Anwendung zunimmt, ließ sich aus den 33-Monats-Daten das Abschneiden von Anastrozol bei Studienende (nach fünf Jahren) nicht vorhersagen.2 Der Kombinationsarm Tamoxifen plus Anastrozol wurde wegen fehlender Vorteile gegenüber Tamoxifen allein gestoppt.3

*	Adjuvante Therapie: In der Onkologie Bezeichnung für begleitende (Chemo-, Hormon- oder Strahlen-) Therapie nach potenziell kurativer operativer Entfernung eines Tumors. Eine adjuvante Therapiesituation ist definitionsgemäß nur gegeben, wenn klinisch kein Tumor mehr nachweisbar ist. Ziel der adjuvanten Therapie ist die Verhinderung eines Rezidivs.
**	ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination

Jetzt werden Daten nach 68-monatigem (5,6-jährigem) Follow-up vorgelegt. Der Vorteil von Anastrozol hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens bleibt bestehen. Ein Ereignis des primären Endpunkts (lokales Rezidiv, Fernmetastasen, Zweittumor oder Tod) tritt in der Anastrozol-Gruppe bei 575 von ursprünglich 3.125 Frauen auf, in der Tamoxifen-Gruppe bei 651 von ursprünglich 3.116 Frauen (relatives Risiko [RR] 0,87; 95% Vertrauensintervall [CI] 0,78 bis 0,97). Auch die Rate der Rezidive insgesamt (RR 0,79; 95% CI 0,70 bis 0,90) und der Fernmetastasen (RR 0,86; 95% CI 0,74 bis 0,99), bei deren Auftreten die Erkrankung als unheilbar gilt, ist unter Anastrozol geringer. Signifikant weniger Frauen der Anastrozol-Gruppe brechen die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab (11% vs. 14%). Es profitieren nur Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs. Bei negativem oder unbekanntem Status hat Anastrozol keinen Vorteil. Auf das wichtigste Kriterium, die Gesamtsterblichkeit, hat der Aromatasehemmer nach wie vor keinen signifikanten Einfluss (RR 0,97; 95% CI 0,85 bis 1,12).3

In ihrer neuesten Leitlinie4 empfiehlt die amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) jetzt, in die adjuvante hormonelle Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen nach den Wechseljahren*** zur Senkung des Rezidivrisikos einen Aromatasehemmer aufzunehmen. Eine klare Indikation für die initiale Therapie mit einem Aromatasehemmer ist gegeben, wenn bei diesen Frauen eine Kontraindikation für Tamoxifen besteht. Alle anderen können entweder eine fünfjährige Aromatasehemmertherapie wählen oder - auf der Basis der IES****-Studie5 mit Exemestan (AROMASIN; a-t 2004; 35: 37-8) bzw. der MA****-17-Studie6 mit Letrozol (FEMARA; a-t 2003; 34: 99-100) - nach zwei- bis drei- bzw. fünfjähriger Tamoxifeneinnahme jeweils auf einen Aromatasehemmer wechseln. Exemestan und Letrozol haben in diesen Studien ebenfalls die Chance für das krankheitsfreie Überleben signifikant verbessert. Durch adjuvante Therapie mit Letrozol im Anschluss an eine fünfjährige Tamoxifeneinnahme soll nach vorläufigen Daten in der Subgruppe der Frauen mit initialem Lymphknotenbefall auch die Gesamtsterblichkeit signifikant gesenkt worden sein.4 Eine vollständige Publikation dieser Nachauswertung der MA-17-Studie fehlt bisher jedoch.

***	Aromatasehemmer blockieren in peripheren Geweben die Umwandlung von Androgenen in Östrogene und damit den Hauptsyntheseweg von Östrogenen nach den Wechseljahren. Vor den Wechseljahren sind sie allein unwirksam, wegen potenzieller Stimulierung der Ovarien durch reflexive Steigerung der Gonadotropinausschüttung sogar bedenklich.3
****	IES = Intergroup Exemestane Study, MA-17 = keine Herleitung des Studiennamens bekannt

Offen bleibt derzeit zudem, ob nach Abschluss der Therapie mit einem Aromatasehemmer der Nutzen ebenso anhält wie nach Tamoxifen, wo dieser so genannte Carry-over-Effekt nach Absetzen mindestens fünf Jahre nachweisbar ist.2 Offen ist auch, ob die drei Therapieoptionen mit Aromatasehemmern gleichwertig sind, wie lange die Mittel optimal angewendet werden sollten und wie gut sich Rezidive nach adjuvanter Aromatasehemmertherapie behandeln lassen.

Aromatasehemmer haben ein anderes Störwirkungsprofil als Tamoxifen. Knochenbrüche sowie Muskel- oder Gelenkbeschwerden nehmen im Vergleich mit Tamoxifen bzw. Plazebo zu.4 Dagegen sind unter Anastrozol und Exemestan weniger Endometriumkarzinome und Thromboembolien,1,3,5 unter Anastrozol auch weniger zerebrovaskuläre Ischämien als unter Tamoxifen dokumentiert.1,3 Kardiovaskuläre Komplikationen kommen möglicherweise häufiger vor. Die Langzeittoxizität ist nicht bekannt. Unklar ist auch, ob und inwieweit sich das Störwirkungsprofil der Aromatasehemmer untereinander unterscheidet.4

Eine Zulassung in der adjuvanten Therapie des Brustkrebses hat in Deutschland unter den Aromatasehemmern derzeit nur Anastrozol (ARIMIDEX) und zwar nur bei Kontraindikation gegen Tamoxifen (NOLVADEX u.a.).7 Während der therapeutische Stellenwert von Anastrozol hier unbestritten ist, lässt sich unseres Erachtens aus den vorliegenden Daten für die anderen potenziellen Indikationen von Aromatasehemmern in der adjuvanten Therapie bislang kein neuer Therapiestandard ableiten. Frauen nach den Wechseljahren mit Hormonrezeptor-positivem operablen Brustkrebs sollten über den Kenntnisstand - die gleichsinnige Senkung des Rezidivrisikos unter Aromatasehemmern in drei großen Studien - sowie den Stand des Nichtwissens - die offenen Fragen vor allem zum Einfluss auf die Gesamtsterblichkeit, zur optimalen Einnahmedauer, zum Verlauf nach Abschluss der Aromatasehemmertherapie, zur Behandelbarkeit von Rezidiven nach adjuvanten Aromatasehemmern sowie zur Langzeittoxizität der neuen Mittel - informiert werden und auf dieser Basis entscheiden.

(R = randomisierte Studie)

R

1

The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists' Group: Lancet 2002; 359: 2131-9

2

WINER, E.P. et al.: J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3317-27

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3

ATAC Trialists' Group: Lancet 2005; 365: 60-2

4

American Society of Clinical Oncology: http://www.jco.org/cgi/reprint/JCO.2005.09.121v1.pdf

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5

COOMBES, R.C. et al.: N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1081-92

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6

GOSS, P.E. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1793-802

7

AstraZeneca: Fachinformation ARIMIDEX,