ZUR ASCOT-STUDIE: NEUERE
ANTIHYPERTENSIVA WIRKLICH BESSER?

Niedrig dosierte Diuretika vom Thiazidtyp einschließlich Chlortalidon (HYGROTON) gelten spätestens seit der ALLHAT*-Studie1 als wirksamste Antihypertensiva. In verschiedenen internationalen Leitlinien werden sie seither für die meisten Patienten als Erstwahlmittel empfohlen.2-4 Für eine erneute Diskussion der Frage, welches Antihypertensivum das beste ist, sorgt jetzt die ASCOT*-Studie, deren Ergebnisse aus dem Hochdruckarm (BPLA*) seit Anfang September vollständig vorliegen.5

*	ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT- BPLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm

Im offenen, so genannten PROBE**-Design wird ein Amlodipin (NORVASC u.a.)-gestütztes Therapieregime mit einem Atenolol (TENORMIN u.a.)- gestützten Regime verglichen. 19.257 durchschnittlich 63 Jahre alte Patienten mit Bluthochdruck und mindestens drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wie linksventrikuläre Hypertrophie oder Typ-2-Diabetes nehmen teil. Ein Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder ein weniger als drei Monate zurückliegendes zerebrovaskuläres Ereignis gehören zu den Ausschlusskriterien. Die hauptsächlich vom Amlodipin-Hersteller Pfizer finanzierte Studie wird in 32 britischen Zentren und knapp 700 skandinavischen Hausarztpraxen durchgeführt. Lässt sich der Blutdruck mit täglich 5 mg bis 10 mg Amlodipin oder 50 mg bis 100 mg Atenolol nicht ausreichend senken, werden in der Amlodipingruppe der ACE-Hemmer Perindopril (COVERSUM; täglich 4 mg bis 8 mg), in der Atenololgruppe das Thiaziddiuretikum Bendroflumethiazid (in Deutschland nur als Fixkombination zum Beispiel mit Propranolol [DOCIRETIC u.a.] im Handel; 1,25 mg bis 2,5 mg) plus Kalium ergänzt. Auf einer weiteren Stufe ist für beide Gruppen zusätzlich der Alpharezeptorenblocker Doxazosin (CARDULAR PP u.a.; 4 mg bis 8 mg) vorgesehen. Anschließend können Nicht-Studien-Antihypertensiva hinzugefügt werden.5,6

**	PROBE = Prospective randomized open blinded evaluation

Der Blutdruck wird in der Gruppe mit dem Kalziumantagonisten um durchschnittlich 2,7/1,9 mmHg signifikant stärker gesenkt als in der Betablockergruppe. Die Rate der Herzinfarkte oder koronar bedingten Todesfälle (primärer Endpunkt) unterscheidet sich nach durchschnittlich fünfeinhalb Jahren mit 4,5% versus 4,9% nicht signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,9; 95% Vertrauensintervall [CI] 0,79-1,02). Die sekundären Endpunkte fallen dagegen zu Gunsten von Amlodipin plus Perindopril aus, darunter die Gesamtsterblichkeit mit 7,7% versus 8,5% (HR 0,89; 95% CI 0,81-0,99;Number needed to treat [NNT] = 125) und die Schlaganfallrate mit 3,4% versus 4,4% (HR 0,77; 95% CI 0,66-0,89; NNT = 100). Sogar bei Herzinsuffizienz schneidet Amlodipin numerisch besser ab (1,4% versus 1,7%; HR 0,84; 95% CI 0,66-1,05). Diabetesdiagnosen nehmen im Studienverlauf unter Betablocker plus Diuretikum im Vergleich mit Kalziumantagonisten plus ACE-Hemmer signifikant zu (5,9% vs. 8,3%; HR 0,70; 95% CI 0,63-0,78; NNT = 42). Die neueren Hochdruckmittel werden signifikant seltener wegen schwerwiegender unerwünschter Effekte abgesetzt (1,7% versus 2,6%; NNT = 111).5

Die ASCOT-Studie kommt demnach bei etwa gleicher Gruppengröße und gleichem primären Endpunkt wie die ALLHAT-Studie zu Ergebnissen, die - im Gegensatz zu ALLHAT - in sekundären Endpunkten einen Vorteil neuerer Antihypertensiva beschreiben. Sie ist jedoch ungeeignet, die ALLHAT-Studie zu widerlegen und die bevorzugte Verwendung neuerer Hochdruckmittel zu begründen:

 Studien zur medikamentösen Blutdruckbehandlung können verblindet werden. Ihr offenes Design macht die ASCOT-Studie ohne Not anfällig für systematische Verzerrungen durch ungleiche Behandlung (Performance Bias) oder ungleiche Beobachtung (Detection Bias). Die in der Designbezeichnung "PROBE" besonders herausgestellte verblindete Evaluation der Endpunkte ist eine selbstverständliche Anforderung an offene Studien. Sie schützt jedoch nicht vor Verzerrungen in der offenen Vorauswahl klinischer Ereignisse als Endpunkte durch die Prüfärzte. Gegen die Validität der ALLHAT-Studie ist eingewendet worden, dass nicht alle von den Prüfärzten berichteten Endpunkte systematisch verifiziert wurden.7 Die ALLHAT-Studie wurde jedoch doppelblind durchgeführt und war daher von vornherein besser gegen Verzerrungen geschützt.8

 Ob die Gruppen bis auf die geprüften Interventionen prinzipiell gleich behandelt wurden, lässt sich nicht nachvollziehen. Angaben zur Begleittherapie fehlen bis auf die in Sammelendpunkten miterfassten Revaskularisierungseingriffe völlig. Da das offene Design die Gleichbehandlung gefährdet, wiegt dieser Mangel an Transparenz besonders schwer.

 Nicht einmal die Blutdrucktherapie lässt sich hinreichend nachvollziehen. Berichtet werden nur die Anteile der Patienten, die im Studienverlauf die beiden jeweiligen Erst- und Zweitwahlmittel einnehmen. Dosisangaben und Angaben zu weiteren Antihypertensiva fehlen. Daher bleibt unklar, ob die bessere Blutdruckeinstellung in der Amlodipingruppe, mit der laut begleitendem Editorial die klinischen Vorteile erklärbar sind,9 durch Stoffeigenschaften bedingt ist oder durch bessere Ausschöpfung der therapeutischen Optionen.

 Es fehlen insbesondere jegliche Angaben zum Alphablocker Doxazosin, der in beiden Gruppen als drittes Antihypertensivum verordnet wird. Zwei Jahre nach Beginn der ASCOT-Studie wird Anfang 2000 der Doxazosinarm der ALLHAT-Studie vorzeitig gestoppt. Im Vergleich zu Chlortalidon war es unter dem Alphablocker zu einer erhöhten Rate kardiovaskulärer Komplikationen gekommen, insbesondere der Schlaganfall- und Herzinsuffizienzrate.10 Das Therapieschema der ASCOT-Studie ist trotz dieses Risikosignals offensichtlich unverändert geblieben. Die Verteilung der Doxazosineinnahme in den Vergleichsgruppen erfährt man nicht. Bei Behandlung gemäß Protokoll müsste aufgrund schlechterer Blutdruckeinstellung im Atenololarm das riskante Doxazosin hier häufiger gebraucht worden sein.

 Auch für die selteneren schwerwiegenden unerwünschten Effekte unter dem Amlodipin-gestützten Regime gelten die Vorbehalte aufgrund des offenen Studiendesigns. In drei doppelblinden Langzeitvergleichen schneiden Thiaziddiuretika und Betablocker hinsichtlich Verträglichkeit und Lebensqualität tendenziell besser ab als neuere Hochdruckmittel.11

 Mit Atenolol wird eine suboptimale Referenzsubstanz gewählt. Bereits vor Beginn der ASCOT-Studie war bekannt, dass niedrig dosierte Thiaziddiuretika eine bessere Nutzendokumentation bei Bluthochdruck haben als Betablocker.12 Unter den Betablockern scheint Atenolol zudem schlechter abzuschneiden als Metoprolol (BELOC u.a.) oder Propranolol (DOCITON u.a.; a-t 2004; 35: 138-9).

 Bei den häufigeren Erstdiagnosen eines Diabetes mellitus unter dem konventionellen Regime handelt es sich um den Anstieg eines Surrogatparameters. Die klinische Bedeutung der arzneimittelbedingten Glukosetoleranzverschlechterung bleibt zu klären. Belege aus randomisierten kontrollierten Studien, dass sich die Störwirkung in einer erhöhten Rate kardiovaskulärer Komplikationen niederschlägt, gibt es nicht. Zum Schutz vor Glukosetoleranzverschlechterung ist bei Diuretikatherapie auf einen ausgeglichenen Kaliumhaushalt zu achten.8

 Nach der ASCOT-Studie schützt ein Amlodipin (NORVASC u.a.)/Perindopril (COVERSUM)-gestütztes Therapieregime Patienten mit Bluthochdruck ähnlich gut vor Herzinfarkt oder koronar bedingtem Tod wie ein Atenolol (TENORMIN u.a.)/ Bendroflumethiazid (in DOCIRETIC u.a.)-gestütztes Regime.

 Ergebnisse zu sekundären Endpunkten einschließlich der Gesamtsterblichkeit weisen auf einen Vorteil der neueren Antihypertensiva.

 Die klinischen Vorteile lassen sich bereits allein mit der signifikant besseren Blutdruckeinstellung im Amlodipinarm erklären. Mangels Daten bleibt jedoch unklar, ob die bessere Blutdruckeinstellung durch Stoffeigenschaften oder durch bessere Ausschöpfung der therapeutischen Optionen im Rahmen des offenen Studiendesigns bedingt ist.

 Es fehlen insbesondere Daten zur Anwendungshäufigkeit von Doxazosin (CARDULAR PP u.a.), das trotz eines bekannten erhöhten Schlaganfall- und Herzinsuffizienzrisikos in der ASCOT-Studie als drittes Antihypertensivum verwendet wurde.

 Mit Atenolol wird eine suboptimale Referenzsubstanz gewählt.

 Aufgrund der zahlreichen Mängel ist die ASCOT-Studie nicht geeignet, die ALLHAT-Studie zu widerlegen. Ein niedrig dosiertes Diuretikum vom Thiazidtyp bleibt unverändert Mittel der ersten Wahl bei Hypertonie.

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

R

1

The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: JAMA 2002; 288: 2981-97

2

CHOBANIAN, A.V. et al.: JAMA 2003; 289: 2560-72

3

National Institute for Health and Clinical Excellence: "Essential hypertension: managing adult patients in primary care", Aug. 2004; http://www.nice.org.uk/pdf/CG018fullguideline.pdf

4

KHAN, N.A. et al.: Can. J. Cardiol. 2005; 21: 657-72

R

5

DAHLÖF, B. et al.: Lancet 2005; 366: 895-906

6

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Working Protocol, 23. März 2003; zu finden über http://www.ascotstudy.org

7

MESSERLI, F.H.: Ann. Intern. Med. 2003; 139: 777-80

8

DAVIS, B.R. et al.: Ann. Intern. Med. 2004; 141: 39-46

9

STAESSEN, J.A., BIRKENHÄGER, W.H.: Lancet 2005; 366: 869-71

R

10

The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: JAMA 2000; 283: 1967-75

11

FOSTER, C. et al.: Clin. Evid. 2004; 12: 159-92

M

12

PSATY, B.M. et al.: JAMA 1997; 277: 739-45