RESISTENZEN GEGEN OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

Der Neuraminidasehemmer Oseltamivir (TAMIFLU) gilt als wichtigstes Mittel in der Frühphase einer Influenza-Pandemie, bis ein wirksamer Impfstoff hergestellt und in ausreichender Menge verfügbar ist (a-t 2005; 36: 62-3). Daten zum Nutzen von Oseltamivir bei einer Pandemie gibt es nicht, ebensowenig kontrollierte klinische Studien mit Personen, die an "Vogelgrippe" erkrankt sind, also einer durch aviäre Viren (in erster Linie H5N1) hervorgerufenen Influenza A.1 Zumindest in vitro und im Tiermodell lässt sich aber ein Effekt nachweisen.1,2 Ob die für humane Influenzaviren geprüfte Dosis und Anwendungsdauer des Neuraminidasehemmers für die Behandlung der "Vogelgrippe" ausreicht, ist unbekannt, wird aber vielfach bezweifelt.2,3 Daten aus Tierversuchen weisen zudem darauf hin, dass zur Erzielung gleicher antiviraler Effekte und Überlebensraten bei einem 2004 isolierten H5N1-Stamm eine deutlich höhere Oseltamivir-Dosis über einen längeren Zeitraum (8 vs. 5 Tage) erforderlich ist als bei einem Stamm von 1997.2

Aus Vietnam wird jetzt über zwei Patientinnen mit tödlich verlaufener H5N1-Influenza berichtet, bei denen unter der Einnahme von Oseltamivir in üblicher therapeutischer Dosis (2 x täglich 75 mg) eine Mutation der viralen Neuraminidase (H274Y) festgestellt wird, die mit hochgradiger Resistenz gegen den Neuraminidasehemmer einhergeht.4 Diese Mutation wurde bereits bei mehreren an "Vogelgrippe" erkrankten Patienten entdeckt, die mit Oseltamivir behandelt wurden2 oder das Mittel in prophylaktischer Dosierung (1 x täglich 75 mg) eingenommen hatten.5

Die Entdeckung Oseltamivir-resistenter "Vogelgrippe"-Viren kommt nicht überraschend: Auch bei humanen Influenzaviren sind Resistenzen beschrieben, die sich unter anderem auf die jetzt bei H5N1 beobachtete Mutation zurückführen lassen.6 In klinischen Studien entwickeln 0,4% der Erwachsenen und 4% der Kinder resistente Viren (a-t 2002; 33: 98-100). In zwei Untersuchungen an japanischen Kindern lassen sich diese sogar bei 18% bzw. 16% nachweisen (a-t 2004; 35: 97).3,6 Ob dafür die in Japan für Kinder empfohlene Dosis von 2 x täglich 2 mg/kg Körpergewicht6 (mit)verantwortlich ist, die im Einzelfall unter der in Europa und den USA zugelassenen Dosis liegen kann, bleibt offen.

Soweit untersucht, gehen die bislang beobachteten Mutationen der viralen Neuraminidase humaner Influenzaviren zumeist mit geringer Infektiosität, Übertragbarkeit und/oder Pathogenität der Viren einher. Es werden aber auch Varianten beobachtet, die sich tierexperimentell diesbezüglich nicht von Stämmen ohne Mutation unterscheiden und eine Verbreitung Oseltamivir-resistenter Stämme auch bei Menschen möglich erscheinen lassen.2,3 Tatsächlich wurden in Japan kürzlich bei 3 von 1.200 Isolaten grippekranker Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber Neuraminidasehemmern resistente Viren festgestellt. Daten zur Übertragbarkeit resistenter H5N1-Influenzaviren bei Menschen fehlen bislang.3

Strukturanalysen der Neuraminidasehemmer sollen bereits vor Jahren Vorhersagen ermöglicht haben, nach denen die chemische Struktur des per os gut bioverfügbaren Oseltamivir die Ausbildung von Mutationen begünstigt, die die Funktion der viralen Neuraminidase nicht beeinträchtigen und daher die Entstehung ausbreitungsfähiger Viren ermöglichen.3 Dagegen bleibt das nur inhalativ verfügbare Zanamivir (RELENZA) bei den meisten der bislang beobachteten Mutationen in vitro und zum Teil auch nach tierexperimentellen Daten wirksam.3,5 Einige Experten fordern daher, neben Oseltamivir verstärkt auch Zanamivir bei der Planung für den Fall einer Pandemie zu berücksichtigen.5,7 Bei Menschen mit H5N1 ist Zanamivir allerdings nicht untersucht.2 Bei Mäusen, die mit dem 1997 in Hongkong zirkulierenden H5N1-Stamm infiziert wurden, senkt intranasal verabreichtes Zanamivir Morbidität und Mortalität.1 In Versuchen mit Hühnern versagt es jedoch bei den meisten der untersuchten hoch pathogenen Viren trotz nachgewiesener Empfindlichkeit in vitro. Diese Diskrepanz könnte auf Virusvermehrung außerhalb des Respirationstraktes zurückzuführen sein - inhaliertes Zanamivir ist aber nur dort verfügbar.1 Auch bei H5N1-infizierten Patienten sprechen die Häufigkeit von Durchfall und der Nachweis von infektiösem Virus im Stuhl für eine mögliche Vermehrung im Magen-Darm-Trakt.2

Der Oseltamivir-Hersteller Roche sieht inzwischen ebenfalls die Notwendigkeit, andere Regime zur Behandlung von H5N1 zu untersuchen, einschließlich höherer Dosis und/oder längerer Anwendungsdauer sowie der Kombination mehrerer antiviraler Mittel.8 Einer Ausbreitung resistenter Viren kann aber auch die private Bevorratung mit Oseltamivir durch die Bevölkerung Vorschub leisten: Sie steigert die Gefahr, dass der Neuraminidasehemmer auch bei nicht durch Influenza-Viren hervorgerufenen Infekten, in unzureichender Dosis oder zu kurz eingenommen wird, etwa weil die Anwendung nach Besserung der Beschwerden frühzeitig beendet wird oder persönliche Vorräte während einer Pandemie mit anderen geteilt werden. Von einer "präventiven" Verordnung von Oseltamivir ist daher dringend abzuraten.3

 Der Neuraminidasehemmer Oseltamivir (TAMIFLU) gilt als wichtigstes Mittel in der Frühphase einer Influenza-Pandemie.

 Kontrollierte klinische Studien mit Personen, die an einer Infektion mit "Vogelgrippe"-Viren wie H5N1, dem derzeit wahrscheinlichsten Auslöser einer Pandemie, erkrankt sind, gibt es jedoch nicht.

 Optimale Dosis und Anwendungsdauer von Oseltamivir bei "Vogelgrippe" sind unbekannt.

 Tierexperimentelle Daten weisen ebenso wie Berichte über Resistenzentwicklung auf die Notwendigkeit hin, andere Behandlungsregime und andere antivirale Mittel sowie Kombinationen mehrerer Substanzen zu erproben.

 Auch die Eigenbevorratung mit Oseltamivir steigert die Gefahr von Resistenzentwicklungen. Von einer "präventiven" Verordnung des Neuraminidasehemmers ist daher dringend abzuraten.