IVABRADIN (PROCORALAN) BEI CHRONISCH STABILER ANGINA PECTORIS

Zur Prävention von Angina-pectoris-Anfällen bei chronischer koronarer Herzkrankheit (KHK) sind Betablocker Mittel der Wahl. Sie senken die Anfallsfrequenz, bessern die Belastbarkeit und reduzieren das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen. Bei Kontraindikation oder unzureichender Wirksamkeit werden alternativ oder ergänzend in erster Linie langwirksame oder retardierte Nitrate eingesetzt. Sie verbessern ebenfalls die Belastbarkeit und verringern die Anfallsfrequenz, jedoch nicht das Auftreten von Komplikationen. Zur Therapie bei chronischer KHK eignen sich auch Kalziumkanalblocker vom Verapamil-Typ oder langwirksame vom Dihydropyridin-Typ. Auch sie wirken rein symptomatisch.1Eine Nischenindikation besitzt Molsidomin (CORVATON u.a.), z.B. zur Überbrückung bei nitratfreien Intervallen. Mit dem f-Ionenkanalblocker Ivabradin (PROCORALAN) ist jetzt seit mehr als 30 Jahren erstmals wieder ein Mittel mit neuem antianginösen Wirkprinzip zur symptomatischen Therapie der chronischen KHK verfügbar. Die Zulassung ist beschränkt auf Patienten mit Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Betablocker.2

WIRKPRINZIP: Ivabradin hemmt selektiv und spezifisch durch Blockade des so genannten f-Ionenkanals den f-Strom*. Dieser ist für die spontanen diastolischen Depolarisationen des Membranpotenzials der Schrittmacherzellen im Sinusknoten verantwortlich und spielt für die Herzfrequenz eine zentrale Rolle. Die Wirkung ist konzentrations- und aktivierungsabhängig ("use-dependent"), sodass die Frequenz um so deutlicher gesenkt wird, je höher die Herzfrequenz ist. Andere Ionenkanäle und das übrige Reizleitungssystem des Herzens (intraatrial, atrioventrikulär und intraventrikulär) sowie die myokardiale Kontraktilität sollen unbeeinflusst bleiben. Die antiischämische Wirkung von Ivabradin wird allein mit der Senkung der Herzfrequenz erklärt: Der Sauerstoffverbrauch des Myokards wird reduziert, die diastolische Koronarperfusion verlängert und damit verbessert.3-6

*	f-Strom: "funny"-Strom, der zelleinwärts gerichtet ist und in myozytären Schrittmacherzellen zu einem langsamen Abbau des hyperpolarisierten Membranpotenzials bis zur Depolarisationsschwelle führt. Er wird physiologischerweise durch Neurotransmitter (beta-adrenerge, muskarinerge) moduliert.5

PHARMAKOKINETIK: Ivabradin wird schnell und nahezu vollständig absorbiert mit Spitzenspiegeln nach einer Stunde. Durch präsystemische Elimination in Darm und Leber sind jedoch nur etwa 40% bioverfügbar. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Plasmaspiegel um 25%. Ivabradin wird nahezu komplett über Zytochrom P450 3A4 in Darm und Leber metabolisiert, ohne dass das Enzym gehemmt oder induziert wird. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit von zwei und einer terminalen von elf Stunden. Mehr als 95% der Metaboliten finden sich innerhalb von vier Tagen im Urin oder Stuhl. Bei Älteren, Patienten mit geringer Leberfunktionsstörung, mäßiger Niereninsuffizienz oder Herzinsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich.2,4

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Studien, die die zugelassene Indikation (bei Nichtanwendbarkeit von Betablockern) prüfen, liegen nicht vor. Eine doppelblinde Dosisfindungsstudie über zwei Wochen vergleicht bei 360 Patienten mit chronisch stabiler KHK zweimal täglich 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Ivabradin mit Plazebo.7 Nur 257 werden protokollgerecht (keine Intention-to-treat-Analyse) ausgewertet. Ivabradin vermindert im Vergleich zu den Ausgangswerten dosisabhängig die Herzfrequenz in Ruhe und unter Belastung um etwa 5, 10 bzw. 15 Schläge pro Minute. ST-Senkungen um 1 mm (primärer Endpunkt) treten bei standardisierter Belastung unter 5 mg und 10 mg Ivabradin signifikant später auf als unter Plazebo (Verlängerung im Vergleich zu den Ausgangswerten um 44 Sekunden [sec.] bzw. 46 sec. gegenüber 9 sec. unter Plazebo). Nur unter 10 mg wird die Zeit bis zu limitierenden Anginabeschwerden unter Belastung verlängert (41 sec. vs. 13 sec.). Die Anzahl der Anginaattacken ist unter allen drei Ivabradin-Dosierungen numerisch, aber nicht signifikant geringer als unter Plazebo.

Drei weitere randomisierte Studien mit insgesamt 2.862 Patienten mit chronisch stabiler KHK und Belastungsangina wurden der europäischen Behörde (EMEA) zur Zulassung eingereicht,4 eine davon, die INITIATIVE**-Studie8, ist publiziert. 80% bis 90% der im Mittel 60-jährigen Patienten leiden an Angina pectoris Grad I bis II nach CCS**-Klassifikation, wöchentlich treten drei bis fünf Attacken auf. Patienten mit instabiler Angina, Infarkt oder Bypass weniger als drei Monate vor Studienbeginn, schwerer Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Hypertonie werden ausgeschlossen. Primärer Endpunkt ist jeweils die insgesamt tolerierte Zeit unter einer standardisierten Belastung.

**	CCS = Canadian Cardiovascular Society; INITIATIVE = INternatIonal TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE

In der INITIATIVE-Studie wirken 2 x tgl. 7,5 mg oder 10 mg Ivabradin (erster Monat 2 x tgl. 5 mg) bei 939 Patienten nach vier Monaten gleich gut wie Atenolol (TENORMIN u.a.; 100 mg/Tag, erster Monat 50 mg). Die tolerierte Belastungszeit nimmt unter Ivabradin um 87 sec. bzw. 92 sec. gegenüber den Ausgangswerten zu, unter Atenolol um 79 sec. Für die Zeit bis zum Beginn von Anginabeschwerden oder einer ST-Senkung um 1 mm ergeben sich zwischen Ivabradin und Atenolol keine signifikanten Unterschiede. Anginaattacken und Nitratverbrauch nehmen vergleichbar ab.

Zweimal täglich 7,5 mg oder 10 mg Ivabradin sind in einem nicht publizierten Vergleich auch dem Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC u.a., täglich 10 mg) nicht unterlegen. Die maximal tolerierten Belastungszeiten nehmen innerhalb von drei Monaten unter Ivabradin um 28 sec. bzw. 22 sec. und unter Amlodipin um 31 sec. gegenüber den Ausgangswerten zu. Die Belastungszeiten werden jedoch deutlich weniger verlängert als in den Vergleichen mit Atenolol und, gemessen an den Kriterien der Studie, in klinisch unbedeutendem Ausmaß. Bei der Zeit bis zum Auftreten von Anginabeschwerden unter Belastung, der Anzahl der Anginaattacken und dem Nitratverbrauch lassen sich keine Unterschiede zwischen Ivabradin und Amlodipin nachweisen. Beide Dosierungen von Ivabradin scheinen gleich zu wirken.4

In der zweiten unveröffentlichten Studie wird Ivabradin (zweimal täglich 5 mg bzw. 7,5 mg) mit Plazebo als Zusatz bei Patienten verglichen, deren Angina mit Amlodipin (10 mg täglich) nicht ausreichend behandelt ist. Beide Ivabradin-Dosierungen verbessern die Belastungszeiten nicht signifikant. Auch hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von ST-Senkungen oder Anginabeschwerden bringt die Kombination keine Vorteile gegenüber Amlodipin allein.4

Die antianginöse Wirkung von Ivabradin scheint nach Daten aus Sicherheitsstudien (Anginafrequenz, Nitratverbrauch als sekundäre Endpunkte) in einem Zeitraum von zwölf Monaten nicht nachzulassen.4 Vergleiche mit Nitraten oder den frequenzsenkenden Kalziumkanalblockern Verapamil (ISOPTIN u.a.) und Diltiazem (DILZEM u.a.) sind nicht publiziert. Diese gelten derzeit bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit von Betablockern als Alternativen der Wahl.

VERTRÄGLICHKEIT: Am häufigsten sind Sehstörungen (16% unter täglich 10 mg bis 15 mg und 27% unter täglich 20 mg). Sie werden als reversible Lichtempfindlichkeit, umschriebene Lichtphänomene im Gesichtsfeld und Verschwommensehen beschrieben und mit den auch in der Retina nachweisbaren f-Ionenkanälen in Verbindung gebracht. Meist werden die Sehstörungen als harmlos empfunden. Einige Patienten brechen aber die Therapie ihretwegen ab.2,4

Bradykardien kommen bei 3% bis 5% der Patienten vor, schwere mit Frequenz unter 40/min bei 0,5%. Ventrikuläre Extrasystolen betreffen 3%. AV-Block ersten Grades ist selten. In den Vergleichsstudien kommt es unter Ivabradin ähnlich häufig zu meist als rhythmogen eingeordneten Todesfällen wie unter Amlodipin und Plazebo, aber häufiger als unter Atenolol.4 Kopfschmerz, Schwindel, Übelkeit, Palpitationen sowie Obstipation und Diarrhö treten gelegentlich auf.2,4 In Schwangerschaft und Stillzeit ist Ivabradin kontraindiziert.

Da Ivabradin überwiegend durch CYP3A4 abgebaut wird, dürfen Hemmstoffe dieses Zytochroms (Azolantimykotika, Makrolide, Proteasehemmer u.a.; vgl. a-t 2001; 32: 89-91) wegen der Gefahr erhöhter Ivabradin-Spiegel und bedrohlicher Bradykardien nicht gleichzeitig eingenommen werden. Auch Verapamil und Diltiazem können die Ivabradinspiegel erhöhen und die Frequenz zusätzlich senken. Grapefruitsaft erhöht ebenfalls die Verfügbarkeit des Mittels.

KOSTEN: Bezogen auf die monatlichen Kosten ist Ivabradin (PROCORALAN) mit 76 € bei zweimal täglich 7,5 mg acht- bis elffach teurer als preiswerte Generika mit Amlodipin (AMLO-CORAX, 9 € bei 10 mg/Tag), Atenolol (ATE ABZ, 7 € bei 100 mg/Tag), Diltiazem (DILTIAZEM BASICS, 10 € bei zweimal 90 mg Retard), Isosorbiddinitrat (ISDN AL RET., 8 € bei 80 mg Retard/Tag) oder Verapamil (VERAPAMIL ACIS RET., 9 € bei 240 mg/ Tag).

 Mit Ivabradin (PROCORALAN) ist erstmals seit langem ein neues antianginöses Wirkprinzip erhältlich.

 Die Zulassung gilt nur für die symptomatische Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit (KHK) bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit von Betablockern.

 Ivabradin wirkt symptomatisch ähnlich wie der Betablocker Atenolol (TENORMIN u.a.). Im Gegensatz zu Atenolol ist aber eine Reduktion kardialer Komplikationen nicht belegt.

 Ein Vergleich mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin (NORVASC u.a.) lässt Zweifel an einer relevanten antiischämischen Wirkung aufkommen.

 Die Kombination mit Amlodipin bringt keinen Zusatznutzen. Andere Kombinationen sind nicht untersucht.

 Aus praktischer Sicht dringend notwendige Vergleiche mit Nitraten, Verapamil (ISOPTIN u.a.) oder Diltiazem (DILZEM u.a.) fehlen.

 Offenbar reversible Lichtempfindlichkeit und lokale Lichtphänomäne im Gesichtsfeld sowie Bradykardien kommen häufig vor. Zahlreiche Wechselwirkungen sind zu beachten.

 Wir sehen für Ivabradin, das gegenüber etablierten Mitteln zur Therapie der KHK bis zu elffach teurer ist, derzeit keine ausreichend gesicherte Indikation.

(R = Randomisierte Studie)

1

Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Sign. Nr. 51; http://www.show.scot.nhs.uk/sign/guidelines/fulltext/51/section4.html

2

Servier: Fachinformation PROCORALAN, Stand Okt. 2005

3

DiFRANCESCO, D., CAMM, J.A.: Drugs 2004; 64: 1757-65

4

EPAR PROCORALAN 2005: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/procoralan/procoral an.htm

5

ER, F., HOPPE, U.C.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2005; 130: 1501-2

6

DiFRANCESCO, D.: Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 1115-22

R

7

BORER, J.S. et al.: Circulation 2003; 107: 817-23

R

8

TARDIF, J.C. et al.: Eur. Heart J. 2005; 26: 2529-36