APROTININ (TRASYLOL) IN DER HERZCHIRURGIE NOCH AKZEPTABEL?

Der Proteinaseninhibitor Aprotinin (TRASYLOL) ist in Deutschland als Prophylaxe zur Verminderung des perioperativen Blutverlustes bei koronaren Bypass-Operationen mit extrakorporaler Zirkulation zugelassen.1 2001 bewerteten wir den Nutzen in der Kardiochirurgie als etabliert (a-t 2001; 32: 83). Eine 1999 veröffentlichte systematische Übersicht der COCHRANE Collaboration2 mit metaanalytischer Auswertung von randomisierten kontrollierten Studien (7.000 Patienten) errechnete eine Senkung des Blutverlustes um ca. 30% ohne Hinweise auf eine Zunahme thromboembolischer Ereignisse wie Myokardinfarkt oder Insult oder renaler Komplikationen. Eine weitere Metaanalyse aus dem gleichen Jahr zu Antifibrinolytika in der Kardiochirurgie mit 45 Studien errechnet für Aprotinin eine Senkung der Mortalität um 45% (Odds ratio [OR] 0,55; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,34-0,90).3 Auch die gezielte metaanalytische Auswertung von Studien zu aortokoronarem Bypass lässt kein erhöhtes Risiko für Aprotinin erkennen.4 Kommentatoren postulierten sogar, dass eine kumulierte Auswertung der Studiendaten zu Aprotinin bereits im Jahr 1992 die Wirksamkeit belegt habe und alle nachfolgenden Studien "unnötig und unethisch" waren.5

Jetzt stellt eine große prospektive Kohortenstudie mit Patienten, bei denen ein aortokoronarer Bypass gelegt wird, die Sicherheit von Aprotinin infrage.6 4.374 Patienten aus Nord- und Südamerika, Europa und Asien werden in die Studie aufgenommen. Die Eingriffe werden in elektive und komplexe chirurgische Verfahren unterteilt. Die Entscheidung, ob, und wenn ja, welches der drei blutstillenden Medikamente Aprotinin, Tranexamsäure (CYKLOKAPRON) oder Aminocapronsäure (hier nicht auf dem Markt) gegeben wird, obliegt den behandelnden Ärzten. Die anamnestischen Angaben mit 7.500 Datenfeldern pro Patient werden detailliert erfasst. Mittels Multivarianzanalysen und weiteren Adjustierungsverfahren wird das Risiko für die prädefinierten Endpunkte Nierenfunktionsstörung, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und zerebrovaskuläre Ereignisse berechnet.

Das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit Erhöhung des Kreatinins auf über 2 mg/dl und mindestens um 0,7 mg/dl oder dialysepflichtiges Nierenversagen steigt unter Aprotinin auf mehr als das Doppelte (OR 2,41; 95% CI 1,49-3,9) im Vergleich zur Nichtbehandlung. Bei den elektiv operierten Patienten sind unter Aprotinin im Vergleich zur Nichtanwendung auch kardiovaskuläre Komplikationen (OR 1,42; 95% CI 1,09-1,86) und zerebrovaskuläre Ereignisse (OR 2,15; 95% CI 1,14-4,06) erhöht. Tranexamsäure und Aminocapronsäure steigern dagegen für keines der Ereignisse das Risiko gegenüber Nichtbehandlung. Alle drei Hämostyptika reduzieren den Blutverlust gegenüber Nichtanwendung um 9% (Aprotinin) bis 18% (Tranexamsäure). Die Autoren errechnen auf der Basis ihrer Daten, dass jährlich mehr als 11.000 Dialysen verhindert werden könnten, wenn Aprotinin durch ein anderes Hämostyptikum ersetzt wird.6

Nachteil dieser Kohortenstudie ist die fehlende Randomisierung. Daher ergeben sich erhebliche Verzerrungsmöglichkeiten aufgrund subjektiver Zuteilung der Therapiemaßnahmen. Dem versuchen die Autoren durch ausgedehnte Datenerhebung und Adjustierungsmethoden zu begegnen. Unbekannte oder nicht erfasste Faktoren können jedoch nicht korrigiert werden. Adjustierungen sind daher kein Ersatz für Randomisierung. Zu bemängeln ist zudem das Fehlen einer verblindeten Diagnoseerfassung, unzureichende Definition der Endpunkte und unklarer Zeitraum der Endpunkterhebung. Auffällig ist, dass ein erhöhtes Risiko renaler Komplikationen auch für positiv inotrope Substanzen (OR 2,36), ACE-Hemmer (OR 1,57) und "Fresh Frozen Plasma" (OR 2,40) errechnet wird, ohne dass diese Ergebnisse weiter diskutiert werden. Vorteile der Studie sind Industrieunabhängigkeit, prospektives Design und Fehlen von Ausschlusskriterien zur Aufnahme in die Studie, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse in die Praxis erleichtert.

Die Ergebnisse widersprechen den vorliegenden Metaanalysen aus randomisierten kontrollierten Studien.2-4 In diese gehen jedoch vorwiegend kleinere, methodisch zum Teil unzureichende Studien ein, an denen ausgewählte Patienten teilnehmen. Zudem dienen diese Studien dem Wirksamkeitsnachweis und der Vermarktung. Störwirkungen sind keine primären Zielkriterien und werden nur unzureichend erfasst. In der COCHRANE-Übersicht wird nur in 20 von 65 eingeschlossenen Studien über Herzinfarkte berichtet, nur in 13 Studien werden Nierenfunktionsstörungen erfasst. Die in einer zweiten Metaanalyse errechnete Senkung der Mortalität unter Aprotinin beruht auf Daten von nur 26 der 45 Studien. So wird auch in einer neueren US-amerikanischen Leitlinie keine ausreichende Datenbasis für eine generelle Empfehlung von Aprotinin bei aorto-koronarem Bypass gesehen.7

Der "Evidenzkonflikt" zeigt, dass auf dem Boden kleiner und zum Teil methodisch unzureichender randomisierter kontrollierter Studien die Sicherheit eines Arzneimittels nicht ausreichend bewertet werden kann und auch Metaanalysen dieser Untersuchungen nur Pseudosicherheit schaffen. Wir halten daher die neuen Risikosignale für relevant, auch wenn sie aus einer Observationsstudie mit methodischen Mängeln stammen. Die Klärung der Sicherheitsbedenken muss mit einer methodisch guten randomisierten kontrollierten Studie erfolgen.

 In einer großen prospektiven Kohortenstudie entwickeln Patienten mit aortokoronarem Bypass, die zur Verminderung des perioperativen Blutverlustes Aprotinin (TRASYLOL) erhalten, mehr als doppelt so häufig renale Komplikationen einschließlich Dialysepflicht wie Patienten ohne eine solche Prophylaxe. Elektiv operierte Patienten erleiden zudem häufiger kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse.

 Die Ergebnisse widersprechen Daten aus früheren Metaanalysen, in denen keine erhöhten Risiken auffielen.

 Die in Deutschland für kardiochirurgische Eingriffe nicht explizit zugelassene Tranexamsäure (CYKLOKAPRON) und die hier nicht angebotene Aminocapronsäure gehen in der Studie nicht mit erhöhtem Risiko einher.

 Entgegen unserer positiven Bewertung aus dem Jahre 2001 halten wir jetzt die Durchführung methodisch guter randomisierter kontrollierter Studien zur Klärung der Sicherheitsbedenken für erforderlich.