RAUCHERENTWÖHNUNGSMITTEL VARENICLIN (CHAMPIX)

Seit 1. März ist mit Vareniclin (CHAMPIX) ein neues Mittel zur Nikotinentwöhnung im Handel. Der partielle Nikotin-Azetylcholin-Rezeptor-Agonist soll "die typischen Entzugserscheinungen mindern und als gleichzeitiger Antagonist die Belohnungseffekte des Nikotins abschwächen".1 Bislang stehen zur Unterstützung eines Rauchstopps im Wesentlichen zwei Therapieprinzipien zur Verfügung: Nikotinersatz, z.B. mittels Pflaster oder Kaugummi (NICOTINELL u.a.), erhöht in einem Cochrane-Review die Chance, mindestens sechs Monate mit dem Rauchen aufzuhören, auf das 1,5- bis 2fache (17% versus 10% in den Kontrollgruppen; Odds Ratio [OR] für verschiedene Formen des Nikotinersatzes gepoolt 1,77; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,66-1,88).2 Als ähnlich wirksam hat sich in einer weiteren Metaanalyse der Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion (ZYBAN; a-t 2002; 33: 47-8) erwiesen (19% versus 10%; OR 1,94; 95% CI 1,72-2,19).3 Für alternative Behandlungsmethoden wie Akupunktur oder Hypnose fehlen hinreichende Nutzenbelege.4

EIGENSCHAFTEN: Inhaliertes Nikotin aktiviert neuronale (4αβ2-nikotinerge Azetylcholin-Rezeptoren und stimuliert so das zentralnervöse mesolimbische Dopaminsystem, das für die suchterzeugenden Effekte verantwortlich sein soll. Vareniclin bindet an diesen Rezeptor, stimuliert ihn aber deutlich geringer.5,6 Die Bindung soll ausreichen, um Symptome des Rauchverlangens und des Entzugs zu lindern (agonistische Wirkung), andererseits aber bei gleichzeitigem Nikotinkonsum die Bindung von Nikotin blockieren und dadurch den Rauchgenuss reduzieren (antagonistische Wirkung).6 Darüber hinaus bindet Vareniclin in geringerem Ausmaß an andere Nikotinrezeptoren sowie an den Serotonin-Rezeptor-Subtyp 5- HT3.5,6

WIRKSAMKEIT: Zwei identisch angelegte, mit maßgeblicher Beteiligung des Herstellers durchgeführte Phase-III-Studien sollen den Nutzen von Vareniclin (1 mg zweimal täglich, auftitriert über sieben Tage) sowohl im Vergleich zu Plazebo als auch gegenüber Bupropion (300 mg täglich nach Titration) belegen.7,8 Eingeschlossen sind 2.049 im Wesentlichen gesunde Personen zwischen 18 und 75 Jahren (im Mittel 42 bis 44 Jahre alt), die mindestens zehn Zigaretten täglich (im Mittel 22 Zigaretten/Tag) und seit durchschnittlich 24 bis 27 Jahren rauchen. Mehr als 85% der Teilnehmer haben zuvor mindestens einmal ernsthaft versucht, mit dem Rauchen aufzuhören.9 Frühere Einnahme von Bupropion ist jedoch ein Ausschlusskriterium.7,8 Während der zwölfwöchigen Behandlungsphase und der Nachbeobachtung über weitere 40 Wochen ist regelmäßige psychologische Unterstützung vorgesehen. Primärer Endpunkt ist kontinuierliche Abstinenz während der letzten vier Wochen der Medikamenteneinnahme (Woche 9 bis 12, Ergebnisse siehe Tabelle).7,8

Klinisch relevanter ist der wichtigste sekundäre Endpunkt, die Rate der Personen, die von der 9. Woche bis zum Studienende nach 52 Wochen kontinuierlich nicht rauchen: Dies erreichen 22%7 bzw. 23%8 unter Vareniclin im Vergleich zu 16%7 bzw. 15%8 unter Bupropion und 8%7 bzw. 10%8 unter Plazebo. Der Nachweis der Überlegenheit gegenüber Bupropion gelingt nur in einer der beiden Studien.8 Obwohl nach Einschätzung der FDA beide Untersuchungen im Hinblick auf den Vergleich mit Bupropion fair angelegt sind und das Konkurrenzprodukt nicht benachteiligen, räumen die Autoren einer der beiden Veröffentlichungen7 ein, dass Bupropion in früheren Studien höhere langfristige Abstinenzraten erreicht hat (z.B. 21% nach einem Jahr10).

Beide Studien stützen die Annahme, dass Vareniclin den Drang nach Nikotin reduziert. Sie sind nach Einschätzung der FDA aber nicht geeignet, einen Einfluss auf Entzugssymptome oder das beim Rauchen empfundene Wohlgefühl nachzuweisen, da die verwendeten Skalen nicht hinreichend validiert und die Effekte inkonsistent sind.9

Eine weitere Phase-III-Studie11 prüft den Nutzen einer verlängerten Einnahme von Vareniclin. Alle 1.927 Raucher erhalten das Mittel zunächst zwölf Wochen lang offen, 1.210 Teilnehmer, die in der zwölften Woche abstinent sind, nehmen anschließend randomisiert weitere zwölf Wochen Vareniclin oder Plazebo ein. Am Ende der Doppelblindphase (Woche 24, primärer Endpunkt) rauchen unter Vareniclin 71% weiterhin nicht, unter Scheinmedikament 50%. Ein Jahr nach Studienbeginn sind noch 44% gegenüber 37% abstinent (p = 0,02).11

Unzureichend geprüft ist unseres Erachtens, ob die jetzt zugelassene Dosierung von zweimal täglich 1 mg Vareniclin überhaupt angemessen ist: In einer Dosisfindungsstudie wirken sowohl zweimal täglich 0,5 mg als auch zweimal täglich 1 mg deutlich besser als Plazebo, unterscheiden sich untereinander statistisch aber offensichtlich nicht. Unter der jetzt empfohlenen Dosis brechen aber mit 22% deutlich mehr Patienten die Einnahme wegen Störwirkungen ab als in den anderen Gruppen.12 Diese und eine weitere nicht vollständig veröffentlichte Studie weisen nach Ansicht einer FDA-Mitarbeiterin darauf hin, dass zweimal täglich 0,5 mg Vareniclin genauso gut wirken wie zweimal täglich 1 mg.9 Der Grund für die Wahl der höheren Dosis für die Phase-III-Studien könnte in einer Pilotstudie13 liegen, in der sich andeutet, dass sich nur mit dieser Dosis Überlegenheit gegenüber Bupropion belegen lässt.

STÖRWIRKUNGEN: In Phase-II- und III-Studien brechen 13% die Einnahme von Vareniclin wegen unerwünschter Effekte vorzeitig ab (Plazebo 9%), am häufigsten wegen Übelkeit (3% vs. 0,4% unter Plazebo und 1% unter Vareniclin-Dosierungen geringer als zweimal 1 mg/Tag).9 Übelkeit (30%) ist neben Schlafstörungen (32%) auch die am meisten genannte Störwirkung.5,9 Weitere häufige, zum Teil dosisabhängige Störeffekte sind Kopfschmerzen (15%), Obstipation (8%), Bauchschmerz (7%), Mundtrockenheit (6%) und Erbrechen (5%), aber auch Bluthochdruck, zentralnervöse Effekte wie Depression, Schwindel und Reizbarkeit sowie Rücken- und Muskelschmerzen.5 Die unter Vareniclin im Vergleich zu Plazebo vermehrt beobachtete Appetitsteigerung, die mit Gewichtszunahme verbunden sein kann, könnte auch auf höheren Abstinenzraten beruhen.9

Gleichzeitige Anwendung von Vareniclin mit Nikotinpflastern steigert in einer Interaktionsstudie die Rate von Störwirkungen wie Übelkeit und Kopfschmerz sowie die Häufigkeit vorzeitiger Therapieabbrüche (36% vs. 6% unter Nikotinersatz allein).5

Ein FDA-Mitarbeiter äußert den Verdacht, dass Vareniclin bei kardial vorgeschädigten Patienten problematisch sein könnte: Auch unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Expositionsdauer kommen vor allem ischämische, aber auch arrhythmische Ereignisse numerisch häufiger vor als unter Plazebo (18 [1,90/100 Anwender/Jahr] vs. 4 [1,63/100 Anwender/Jahr]).9

Abruptes Absetzen von Vareniclin ist bei bis zu 3% der Anwender mit Reizbarkeit, Depressionen und/oder Schlafstörungen verbunden.5,6 Offenbar kann der Nikotinagonist selbst eine gewisse körperliche Abhängigkeit hervorrufen.5

Vorsicht: Laut Fachinformation sollen Personen, die Vareniclin einnehmen, wegen der Gefahr von Schwindel und Müdigkeit nicht Auto fahren oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten ausüben.6

KOSTEN: Vareniclin (CHAMPIX, 101 €/4 Wochen für zweimal täglich 1 mg) verteuert die medikamentöse Unterstützung der Nikotinentwöhnung gegenüber einem Nikotinpflaster mittlerer Stärke (NIKOFRENON u.a., 67 €/4 Wochen) um 50% und im Vergleich zu Bupropion (ZYBAN, 76€/4 Wochen bei 300 mg/Tag) um 33%. Die Kosten für Arzneimittel zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung werden von den gesetzlichen Krankenkassen nicht übernommen.

Der partielle Nikotinrezeptoragonist Vareniclin (CHAMPIX) erhöht bei gesunden motivierten Rauchern die Chance, ein Jahr lang nicht zu rauchen, gegenüber Plazebo auf das Zweieinhalbfache (22% bis 23% versus 8% bis 10%).

Das bedeutet andererseits, dass trotz umfangreicher psychologischer Begleitmaßnahmen, die unter Alltagsbedingungen in der Regel nicht in diesem Ausmaß zu realisieren sind, drei von vier Anwendern weiter rauchen.

Ob Vareniclin dem Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion (ZYBAN) langfristig tatsächlich überlegen ist, bleibt abzuwarten: In firmengesponserten Untersuchungen schneidet das Konkurrenzprodukt häufig schlechter ab (a-t 2003; 34: 62-3). Vergleiche mit Nikotinersatztherapie liegen bislang nicht vor.

Der Vorteil einer verlängerten Einnahme von Vareniclin über 24 statt 12 Wochen erscheint dürftig.

Vareniclin ist schlecht verträglich: 30% klagen über Übelkeit, ebenso viele über Schlafstörungen.

Unseres Erachtens kommt der Nikotinagonist allenfalls als Mittel der letzten Reserve in Betracht, wenn eine medikamentöse Unterstützung bei der Nikotinentwöhnung erforderlich ist und Nikotinersatztherapie fehlgeschlagen hat.

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

1

Ärzte Ztg. vom 25. Jan. 2007

M

2

SILAGY, C. et al.: Nicotine replacement therapy for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1; Stand April 2004

M

3

HUGHES, J.R. et al.: Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1; Stand Okt. 2006

4

OKUYEMI, K.S. et al.: Am. Fam. Physician 2006; 74: 262-71

5

Pfizer: US-amerikanische Produktinformation CHANTIX, Stand Mai 2006

6

Pfizer: Fachinformation CHAMPIX, Stand Sept. 2006

R

7

GONZALES, D. et al.: JAMA 2006; 296: 47-55

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8

JORENBY, D.E. et al.: JAMA 2006; 296: 56-63

9

FDA/CDER: Medical/Statistical/Safety Reviews Varenicline, Stand 2006; http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2006/021928_S000_chantixTOC.htm

R

10

TØNNESEN, P. et al.: J. Intern. Med. 2003; 254: 184-92

R

11

TONSTAD, S. et al.: JAMA 2006; 296: 64-71

R

12

ONCKEN, C. et al.: Arch. Intern. Med. 2006; 166: 1571-7

R

13

NIDES, M. et al.: Arch. Intern. Med. 2006; 166: 1561-8