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Neu auf dem Markt

COX-2-HEMMER LUMIRACOXIB (PREXIGE)

Mit mehrjähriger Verzögerung ist im Januar der Cox-2-Hemmer Lumiracoxib (PREXIGE) eingeführt worden. Bereits 2002 hatte Novartis in den USA und Europa die Zulassung beantragt.1 Die damals aufkommenden Erkenntnisse über die Kardiotoxizität der Stoffgruppe durchkreuzten die ursprüngliche Planung einer weltweiten Markteinführung im Jahr 2003.2 Anders als in Großbritannien, dem Referenzstaat für die EU-Zulassung im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung,3 wird Lumiracoxib hierzulande nur in einer empfohlenen Dosierung (einmal täglich 100 mg) und nur für eine Indikation (Symptome bei aktivierter Arthrose des Knie- und Hüftgelenks) angeboten.4 In den USA ist der Cox-2-Hemmer nach wie vor nicht im Handel.

EIGENSCHAFTEN: Lumiracoxib ist chemisch eng verwandt mit Diclofenac (VOLTAREN u.a.). Es unterscheidet sich von Diclofenac nur durch eine zusätzliche Methylgruppe sowie durch Austausch eines der beiden Chlorsubstituenten am Phenylring durch ein Fluoratom. Es gilt als selektivster unter den verfügbaren Cox-2-Hemmern.5

Das Mittel wird nach Einnahme per os rasch absorbiert mit einer Bioverfügbarkeit von 74%. Es wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert, unter anderem über CYP 2C9, was jedoch nicht der Hauptabbauweg zu sein scheint. Das Interaktionspotenzial von Lumiracoxib mit Substraten von CYP 2C9 soll gering sein. Vorsicht ist jedoch geboten, wenn gleichzeitig CYP 2C9-Substrate mit geringer therapeutischer Breite angewendet werden, wie zum Beispiel Warfarin (COUMADIN u.a.). Bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulanzien einnehmen, muss daher die Gerinnung überwacht werden, insbesondere bei Therapiebeginn mit Lumiracoxib oder Dosisänderung.4

Die Plasmahalbwertszeit ist mit vier Stunden4 relativ kurz. Ähnlich anderen nichtsteroidalen Antirheumatika wie Diclofenac sind die Lumiracoxibspiegel in der Gelenkflüssigkeit länger erhöht als im Plasma, was möglicherweise eine über die kurze Plasmahalbwertszeit hinausgehende Wirkdauer erklärt.6

KLINISCHER NUTZEN: In zwei identisch angelegten 13-wöchigen randomisierten Studien mit insgesamt 3.235 Patienten wirkt Lumiracoxib in der empfohlenen Dosierung von einmal täglich 100 mg auf Schmerzen, Krankheitsaktivität nach Einschätzung der Patienten und WOMAC-Index* bei symptomatischer Kniearthrose signifikant besser als Plazebo und ähnlich wie einmal täglich 200 mg Celecoxib (CELEBREX).7,8

*

WOMAC-Index = Western Ontario und MacMasters Universities Osteoarthritis Index, Fragebogen zur Erfassung von Schmerzen, Funktion und Steifigkeit bei Arthrose

Veröffentlichte Studien zum Nutzen der empfohlenen Lumiracoxibdosis bei Hüftarthrose oder im Vergleich mit herkömmlichen NSAR finden wir nicht. In einer vierwöchigen Dosisfindungsstudie9 mit 583 Patienten mit Hüft- oder Kniearthrose wirken täglich 150 mg Diclofenac nach einer Woche signifikant besser analgetisch als zweimal täglich 50 mg oder zweimal täglich 100 mg Lumiracoxib.10 Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis - keine zugelassene Indikation - lindert in einer weiteren Dosisfindungsstudie nach vier Wochen nur noch Diclofenac Schmerzen signifikant besser als Plazebo, nicht aber der Cox-2-Hemmer in Dosierungen von zweimal täglich 50 mg bis einmal täglich 400 mg.11 Die Effektivität der empfohlenen Lumiracoxibdosierung ist nach Auffassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA bislang nicht zufriedenstellend nachgewiesen.12

UNERWÜNSCHTE EFFEKTE: Die gastrointestinale Sicherheit von Lumiracoxib wird in der 2004 publizierten TARGET**-Studie geprüft.13,14 TARGET besteht aus zwei Substudien mit insgesamt 18.325 durchschnittlich 63 Jahre alten Arthrosepatienten, in denen der Cox-2- Hemmer einerseits mit Ibuprofen (IBU-1A PHARMA u.a.), andererseits mit Naproxen (PROXEN u.a.) verglichen wird. Lumiracoxib ist mit täglich 400 mg vierfach höher dosiert als jetzt empfohlen, Ibuprofen (täglich 2.400 mg) und Naproxen (täglich 1.000 mg) sind maximal bzw. fast maximal dosiert. Primärer Endpunkt sind obere gastrointestinale Ulkuskomplikationen wie Blutung, Perforation oder Obstruktion. Darüber hinaus ist die TARGET-Studie auch auf Prüfung der kardiovaskulären, hepatischen und renalen Sicherheit angelegt. Primärer kardiovaskulärer Endpunkt ist die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod. Die Studie ist jedoch in dieser Frage für den Vergleich mit Naproxen, das beim derzeitigen Kenntnisstand im Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken die sicherste Wahl ist (a-t 2007; 38: 1-3), nicht hinreichend gepowert.15

**

TARGET = Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial

Trotz Teilnahme von Patienten mit hohem Risiko für Ulkuskomplikationen - z.B. 3% mit Ulkus oder Blutungen in der Vorgeschichte, 11% sind 75 Jahre oder älter - sind als Magenschutz nur Antazida und die Kurzzeitanwendung niedrig dosierter H2-Antagonisten erlaubt. Misoprostol (CYTOTEC Eurim Pharm u.a.) ist offenbar nicht vorgesehen, Protonenpumpenhemmer sind nicht erlaubt.15 Rund 40% der Patienten brechen die auf ein Jahr angelegte Studie vorzeitig ab.13,14 Sie werden bis auf einen Anruf vier Wochen nach ihrem Ausscheiden offenbar nicht weiter nachbeobachtet.13-15

ZUM MAGENSCHUTZ BEI EINNAHME
NICHTSTEROIDALER ANTIRHEUMATIKA

Als Mittel der ersten Wahl zur Prävention von Magen-Darm-Schäden unter Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) haben wir bislang das Prostaglandinderivat Misoprostol (CYTOTEC, Eurim Pharm u.a.) den Protonenpumpenhemmern vorgezogen (a-t 2007; 38: 1-2). Diese Einstufung beruht auf einer 1995 publizierten randomisierten Studie, nach der Misoprostol im Verlauf von bis zu sechs Monaten die Rate schwerer Ulkuskomplikationen wie Blutungen unter NSAR-Einnahme senkt (0,57% vs. 0,95% unter Plazebo; Number needed to treet [NNT] = 263),1 ein Nutzen, der für Protonenpumpenhemmer nicht belegt ist (a-t 2000; 31: 91-2, 97). Bei erneuter Überprüfung überwiegen jedoch die Zweifel an der Aussagekraft dieser Studie. Zahlreiche Patienten haben die Untersuchung vorzeitig abgebrochen, unter Misoprostol signifikant mehr als unter Plazebo (42% vs. 36%). Auch die Rate der Patienten, die die Studie wegen unerwünschter Effekte, darunter auch Bauchschmerzen, vorzeitig beenden, ist unter Misoprostol signifikant höher (insgesamt: 27,5% vs. 20,2%; Number needed to harm [NNH] = 14; Bauchschmerzen: 6,4% vs. 4,8%, NNH = 63).1 Auf Nachfrage teilt uns die Firma Pfizer, die die Studiendaten verwaltet, mit, dass Studienabbrecher nach der vorzeitigen Abschlussvisite nicht weiter nachbeobachtet wurden. Schwerwiegende Komplikationen wurden innerhalb von 30 Tagen nach vorzeitiger Beendigung zwar noch erfasst, aber nur sofern sie dem Studienzentrum bekannt wurden. Eine aktive Nachbeobachtung gab es nicht.2 Vor diesem Hintergrund lässt sich nicht ausschließen, dass sich in dem Studienergebnis nicht (allein) der Nutzen von Misoprostol spiegelt, sondern die Selektion robusterer Patienten durch das schlecht verträgliche Prostaglandinderivat. Es könnte sein, dass kränkere und stärker gefährdete Patienten Misoprostol eher absetzen, während die gesünderen die langfristige Einnahme eher durchhalten. Da die Komplikationsrate jedoch nicht nach Intention to treat, sondern nur unter den Patienten mit Compliance erhoben wurde, könnte das Ergebnis zu Gunsten von Misoprostol verzerrt sein.
Eine Senkung der durch endoskopisches Screening entdeckten peptischen Ulzera unter Einnahme von NSAR ist sowohl für Misoprostol als auch für Protonenpumpenhemmer beschrieben.3 Da ein Vorteil von Misoprostol im Hinblick auf Ulkuskomplikationen aufgrund der Zweifel an der Validität der Studie nicht gesichert ist, erachten wir die Protonenpumpenhemmer bei Bedarf für einen Magenschutz unter NSAR-Einnahme als dem Misoprostol ebenbürtig, aufgrund der besseren Verträglichkeit und der geringeren Kosten aber für geeigneter. In der Praxis haben sie sich ohnehin durchgesetzt.

 

 

(R= randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

R

1

SILVERSTEIN, F.E. et al.: Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9

 

2

VERBURG, K.M. (Pfizer): Schreiben vom 10. Febr. 2007

M

3

ROSTOM, A. et al.: Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1; Stand Juli 2002



Lumiracoxib senkt die Rate derUlkuskomplikationen gegenüber Ibuprofen und Naproxen im Studienzeitraum von 0,91% auf 0,32% (Hazard Ratio [HR] 0,34; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,22-0,52; NNT = 169). In der Subgruppe der Patienten, die niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) einnehmen (24%), ist der Vorteil deutlich geringer und nicht mehr signifikant (0,69% unter Lumiracoxib vs. 0,88%; HR 0,79; 95% CI 0,40-1,55).13 Kardiovaskuläre Komplikationen nehmen unter dem Cox-2-Hemmer dagegen numerisch zu (0,65% vs. 0,55%; HR 1,14; 95% CI 0,78-1,66). Der Unterschied zwischen Lumiracoxib und Naproxen ist deutlicher, wenngleich ebenfalls nicht signifikant (jährlich 0,84% vs. 0,57%; HR 1,46; 95% CI 0,89-2,37), sowohl bei den Nicht-ASS-Anwendern (HR 1,49; 95% CI 0,76-2,92) als auch bei den ASS-Anwendern (HR 1,42; 95% CI 0,70-2,90). Im Vergleich zu Ibuprofen ist die Rate unter Lumiracoxib dagegen numerisch geringer (HR 0,76; 95% CI 0,41-1,40), insbesondere bei den ASS-Anwendern (HR 0,56 [0,20-1,54]). Der Blutdruck steigt unter herkömmlichen NSAR signifikant stärker als unter Lumiracoxib. Nierenschädigung, definiert als Verdoppelung des Serumkreatinins oder Proteinurie von mindestens 3 g/l, kommt andererseits unter Lumiracoxib numerisch häufiger vor (0,51% vs. 0,37%; HR 1,34; 95% CI 0,86- 2,10).13

Ähnlich wie Diclofenac kann Lumiracoxib die Leber schädigen: Transaminasenanstiege auf mehr als das Dreifache der oberen Norm sind mit 2,57% vs. 0,63% signifikant häufiger als unter den Vergleichs-NSAR. Auch schwerwiegende Leberschäden wie Hepatitis kommen mit 0,07% vs. 0,03% numerisch häufiger vor.13 Unter der jetzt empfohlenen Dosis von täglich 100 mg Lumiracoxib wird Transaminasenanstieg auf mehr als das Dreifache der oberen Norm in klinischen Studien bei 1%, auf mehr als das Achtfache bei 0,2% der Anwender beobachtet.4

KOSTEN: Lumiracoxib (PREXIGE) verteuert mit monatlich 30 € für täglich 100 mg die Behandlung der aktivierten Arthrose im Vergleich zu einem preiswerten Naproxengenerikum (z.B. NAPROXEN HEXAL; 21 €/Monat für täglich 1.000 mg) um 40%. Die Kombination von Naproxen mit Omeprazol (z.B. OMEPRAZOL BIOMO; monatlich 19 € für täglich 20 mg) bei hohem Risiko für Ulkuskomplikationen ist mit monatlich 40 €etwa 40% teurer als Lumiracoxib.

  Der seit Januar angebotene Cox-2-Hemmer Lumiracoxib (PREXIGE) lindert in der zugelassenen Dosierung von einmal täglich 100 mg Schmerzen bei Kniearthrose besser als Plazebo.

  Die Wirksamkeit bei Hüftarthrose ist mangels auffindbarer Studien nicht beurteilbar.

  Gleichwertigkeit mit herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist nicht belegt. Es gibt dagegen Hinweise auf schwächere Wirksamkeit von Lumiracoxib im Vergleich zu klassischen NSAR.

  Der Cox-2-Hemmer senkt in der TARGET-Studie im Vergleich mit herkömmlichen NSAR die Rate der Ulkuskomplikationen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) ist kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar. Da Risikopatienten nicht vollständig ausgeschlossen wurden, ein bei diesen Patienten angezeigter wirksamer Magenschutz aber nicht vorgesehen oder sogar verboten war, bleibt die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf leitliniengerecht behandelte Patienten offen.

  Die TARGET-Studie begründet Zweifel an der kardiovaskulären Sicherheit von Lumiracoxib, das mit einer zumindest numerisch höheren Rate kardiovaskulärer Komplikationen als Naproxen (PROXEN u.a.) einhergeht. Dass das Ergebnis in dem für diese Frage unzureichend gepowerten Studienarm nicht signifikant ist, darf nicht als Beleg für die Unbedenklichkeit von Lumiracoxib gewertet werden.

  Mittel der Wahl bei Indikation für eine langfristige Einnahme von NSAR bleibt Naproxen. Bei hohem Risiko für Ulkuskomplikationen soll zusätzlich ein Protonenpumpenhemmer oder Misoprostol (CYTOTEC Eurim Pharm u.a.) eingenommen werden (siehe Kasten).

 

 

(R = randomisierte Studie)

 

1

Scrip 2002; Nr. 2803: 20

 

2

COX, J., HIRSCHLER, B.: Reuters Health Information vom 24. Sept.2003

 

3

Scrip 2003; Nr. 2886: 19

 

4

Novartis Pharma: Fachinformation PREXIGE, Stand Dez. 2006

 

5

TOPOL, E.J., FALK, G.W.: Lancet 2004; 364: 639-40

 

6

TACCONELLI, S. et al.: Curr. Pharm. Des. 2004; 10: 589-601

R

7

SHELDON, E. et al.: Clin. Ther. 2005; 27: 64-77

R

8

LEHMANN, R. et al.: Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 517-26

R

9

SCHNITZER, T.J. et al.: Arthritis Rheum. 2004; 51: 549-57

 

10

Scrip 2002; Nr. 2758: 23

R

11

SCHNITZER, T.J. et al.: Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 151-61

 

12

VILLALBA, L., in: Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee 17. Febr. 2005; Vol. II; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/transcripts/2005-4090T2.pdf

R

13

SCHNITZER, T.J. et al.: Lancet 2004; 364: 665-74

R

14

FARKOUH, M.E. et al.: Lancet 2004; 364: 675-84

 

15

HAWKEY, C.J. et al.: Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20: 51-639

 
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