BUPROPION (ELONTRIL) BEI DEPRESSION

In den USA werden Amphetamine - trotz unbefriedigender Datenlage - traditionell off label auch zur Behandlung depressiver Patienten verwendet. Das dort seit 20 Jahren als Antidepressivum zugelassene amphetaminartige Bupropion (WELLBUTRIN) diente hierzulande bislang nur als Raucherentwöhnungsmittel (ZYBAN, a-t 2000; 31: 59-60). Seit April 2007 ist es unter der Bezeichnung ELONTRIL auch in Deutschland zur Behandlung depressiver Episoden auf dem Markt. Bupropion (= Amfebutamon) unterscheidet sich chemisch von allen anderen Antidepressiva, ähnelt jedoch dem Appetithemmer Amfepramon (TENUATE u.a.) und wurde auch zur Behandlung von Übergewicht erforscht.

EIGENSCHAFTEN: Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. Bupropion ist ein schwacher Noradrenalin- und Dopamin- Wiederaufnahmehemmer.1 In klinisch relevanten Dosierungen blockiert es nur 22% bis 26% der Bindungsstellen des Dopamintransporters.2 In Deutschland ist das Antidepressivum in retardierter Zubereitung (XL) für die einmal tägliche Einnahme von 150 mg oder 300 mg zugelassen. In einer Studie3 mit der als bioäquivalent eingestuften zweimal täglich anzuwendenden SR-Zubereitung schneiden beide Dosierungen gleich ab. Eine optimale Dosis lässt sich in Studien nicht ermitteln.4

Bupropion wird vor allem über CYP 2B6 zum aktiven Hauptmetaboliten verstoffwechselt, hemmt aber CYP 2D6, das unter anderem für den Abbau zahlreicher Antidepressiva und Antipsychotika relevant ist. Vorsicht ist auch bei Kombination mit Valproat (ORFIRIL u.a.) geboten, das die Metabolisierung von Bupropion hemmen kann.1,4

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Lediglich eine 52-wöchige zulassungsrelevante Studie5,6 gegen Plazebo ist veröffentlicht. Nur Teilnehmer, die auf acht Wochen offen eingenommenes Bupropion angesprochen haben, werden anschließend zweimal täglich 150 mg Bupropion SR, einer hierzulande nicht zugelassenen Retardform, oder Plazebo randomisiert zugeteilt. Gerade einmal 12% (103 von 828) beenden die Studie. Für Plazebo wird eine Rückfallrate von 52% errechnet, unter Bupropion von 37%.5,6 Da nur Bupropion-Responder eingeschlossen werden, das Absetzdesign Plazeboanwender benachteiligt und zudem ungefähr ein Drittel der Teilnehmer unter Plazebo (32%) und Bupropion (36%) "verloren gehen", ihr Einverständnis widerrufen etc. und offenbar nicht nachbeobachtet werden,7 ist das Ergebnis nicht aussagefähig. Von drei weiteren zulassungsrelevanten Studien8,9, die jedoch nicht publiziert sind, fallen zwei im prädefinierten primären Endpunkt negativ aus. Dies entspricht der für Antidepressiva üblichen Situation: Um genügend Positivstudien für die Zulassung zu erhalten, muss ein Mehrfaches an Studien durchgeführt werden (a-t 2005; 36: 45-6).

STÖRWIRKUNGEN: Ähnlich wie trizyklische Antidepressiva verursacht Bupropion häufig Mundtrockenheit (17%), Verstopfung (10%) und Sehstörungen (3%).1 Auch gestörte Miktion und Blutdruckanstieg sind beschrieben. Ähnlich wie bei selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmern (SSRI) muss mit gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit (13%) und mit psychischen Störwirkungen wie Agitation (3%, bis 12 %),10 "zentralnervöser Stimulierung" (2%), Angst (5%) und Schlafstörungen (11%) gerechnet werden.1 Kopfschmerzen betreffen 26%, Tinnitus immerhin 6%.1 Typisch für amphetaminartige Stoffe ist Gewichtsverlust: 14% der Teilnehmer in Studien zur Depressionsbehandlung verlieren mehr als 2 kg.1 Jeder zehnte Bupropionanwender bricht die Therapie wegen Störwirkungen ab, 2% wegen Hautausschlag.1

Nach älteren mangelhaften Studien12-16 (überwiegend mit nicht validierter Erfassung) und neueren, ebenfalls firmengesponserten Publikationen14,15 soll Bupropion Sexualfunktionen weniger beeinträchtigen als SSRI. Dagegen liegt das Risiko von Krampfanfällen bei der täglichen Einnahme von bis zu 450 mg der nicht retardierten Zubereitung mit 0,4% bis zum Vierfachen über dem anderer Antidepressiva.1 Bereits bei Dosierungen zwischen 450 mg und 600 mg pro Tag, beispielsweise wenn Patienten eine vergessene Dosis nachholen, steigt die Inzidenz von Krampfanfällen fast auf das Zehnfache.1 Eine mit der SR-Zubereitung (bis 300 mg pro Tag) errechnete Krampfanfallinzidenz von 0,1% (3 von 3.094) erscheint uns nicht aussagekräftig, da aufgrund von Ausschlusskriterien mindestens drei weitere Anwender mit Krampfanfällen nicht berücksichtigt werden.16

Suizidales Verhalten ist in einer firmeneigenen Auswertung bei depressiven Patienten unter Bupropion numerisch häufiger als unter Plazebo und Vergleichspräparaten wie SSRI (7 von 3.179 vs. 2 von 2.310, 7 von 1.310 vs. 3 von 1.266).17

KOSTEN: Bezogen auf eine Tagesdosis von 150 mg kostet Bupropion (ELONTRIL) mit monatlich 39 €etwa gleich viel wie das Citalopram-Original CIPRAMIL (42 €, bei 20 mg/Tag), aber dreimal so viel wie ein Citalopram-Generikum (z.B. CITALOPRAM TAD: 13 €) und ungefähr doppelt so viel wie Amitriptylin (AMITRIPTYLIN DURA: 17 €, SAROTEN: 18 €, bei zweimal 75 mg/Tag).

  Das amphetaminartige Bupropion (ELONTRIL) ist seit April 2007 auch in Deutschland zur Behandlung depressiver Episoden zugelassen.

  Die Datenlage ist unbefriedigend: Drei der vier zulassungsrelevanten Untersuchungen, darunter zwei Negativstudien, sind nicht publiziert. Die veröffentlichte Langzeitstudie mit einer anderen Retardierung als der jetzt zugelassenen (SR statt XL) ist auf Grund von Mängeln im Design, hohen Abbruchraten und offenbar fehlender Nachbeobachtung nicht aussagekräftig.

  Bereits als Raucherentwöhnungsmittel ist Bupropion durch Krampfanfälle und Todesfälle aufgefallen (a-t 2002; 33: 47-8). Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Agitation und Gewichtsabnahme sind häufig.

 Wir raten von der offenbar wirkschwachen und nebenwirkungsreichen Scheininnovation ab.

(R= randomisierte Studie)

1

GSK: US-amerikanische Produktinformationen WELLBUTRIN/-XL, Stand Juni 2006 und Sept. 2006

2

DUNLOP, B.W., NEMEROFF, C.B.: Arch. Gen. Psychiatry 2007; 64: 327-37

R

3

REIMHERR, F.W. et al.: Clin. Ther. 1998; 20: 505-16

4

GSK: Fachinformation ELONTRIL, Stand Feb. 2007

5

WEIHS, K.L. et al.: Biol. Psychiatry 2002; 51: 753-61

6

GSK Datenbank, Studie mit Nummer WELL AK1A4004 http://ctr.gsk.co.uk/Summary/bupropion/studylist.asp

7

FDA/CDER: Medical Review Bupropion, Stand März 2001,
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/20-358S019_Bupropion.pdf

8

GSK Datenbank, Studien mit den Nummern WXL 101497, AK 130939, AK 130 940, siehe Lit. 6

9

GSK: Schreiben vom 16. April 2007

R

10

COLEMAN, C.C. et al.: Ann. Clin. Psychiatry 1999; 11: 205-15

R

11

CROFT, H. et al.: Clin. Therapeutics 1999; 21: 643-58

R

12

COLEMAN, C.C. et al.: Clin. Therapeutics 2001; 23: 1040-58

R

13

SEGRAVES, R.T. et al.: J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20: 122-8

R

14

CLAYTON A.H. et al.: J. Clin. Psychiatry 2006; 67: 736-46

15

KENNEDY, S.H. et al.: Can. J. Psychiatry 2006; 52: 234-42

R

16

DUNNER, D.L. et al.: J. Clin. Psychiatry 1998; 59: 366-73

R

17

GSK Datenbank, suicidality analyses, siehe Lit. 6