OSTEOPOROSETHERAPIE 1 X JÄHRLICH? BISPHOSPHONAT ZOLEDRONAT (ACLASTA)

Das Zoledronsäurepräparat ACLASTA, das bislang nur zur Therapie des Morbus PAGET angeboten wurde, ist jetzt auch zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.1 Als ZOMETA wird das Bisphosphonat zur Prävention von Skelettkomplikationen bei Knochenmetastasen sowie bei tumorbedingter Hyperkalziämie verwendet.2 Anders als das Standardbisphosphonat Alendronat (FOSAMAX u.a.), das einmal täglich oder einmal wöchentlich eingenommen werden muss, wird Zoledronat zur Therapie der Osteoporose einmal jährlich intravenös infundiert.1

EIGENSCHAFTEN: Aminobisphosphonate wie Alendronat oder Zoledronat werden in den Knochen eingebaut und hemmen die durch Osteoklasten vermittelte Resorption, indirekt aber auch die Neubildung und damit den kontinuierlich stattfindenden Umbau des Knochens.3 Einmal, zweimal oder viermal jährliche Infusionen von Zoledronat (maximal 4 mg/Jahr) steigern in zwölf Monaten die Knochendichte an der Hüfte und Lendenwirbelsäule bei Frauen nach den Wechseljahren mit erniedrigten Ausgangswerten im Vergleich zu Plazebo um 3% bis 5% und damit ähnlich wie einmal täglich per os eingenommene Bisphosphonate wie Alendronat. Marker des Knochenumbaus werden gesenkt und bleiben auch ein Jahr nach einmaliger Infusion deutlich unterdrückt.4

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Die Zulassung basiert auf einer dreijährigen Phase-III-Studie (HORIZON* Pivotal Fracture Trial),5 an der 7.765 im Mittel 73 Jahre alte Frauen mit Osteoporose teilnehmen. Gut 60% haben mindestens eine Wirbelfraktur. Zu den Ausschlusskriterien gehört Niereninsuffizienz mit Kreatininclearance von weniger als 30 ml/min. 14% sind mit Bisphosphonaten vorbehandelt, die aber bis zu zwei Jahre vor Studienbeginn abgesetzt sein mussten.

Alle Frauen nehmen während der Studie täglich 1.000 mg bis 1.500 mg Kalzium und 400 I.E. bis 1.200 I.E. Vitamin D (z.B. in CALCIUM SANDOZ D OSTEO INTENS) ein, 21% verwenden zusätzlich erlaubte Osteoporosemittel wie Sexualhormone, Calcitonin (KARIL u.a.) oder selektive Östrogenrezeptormodulatoren wie Raloxifen (EVISTA, OPTRUMA). Die Patientinnen werden randomisiert einer einmal jährlichen Infusion von 5 mg Zoledronat oder Plazebo zugeteilt. Der gleichzeitige Gebrauch erlaubter Osteoporosemittel wird bei der Randomisierung berücksichtigt. Primäre Endpunkte sind neue durch Screening entdeckte Wirbelbrüche in der Subgruppe der Patientinnen, die keine weiteren Osteoporosemittel einnehmen, sowie Hüftfrakturen in der Gesamtgruppe.5

13% der Frauen werden nicht vollständig nachbeobachtet. Die Rate gescreenter neuer Wirbelbrüche sinkt von 10,9% unter Plazebo auf 3,3% unter Verum (Relatives Risiko [RR] 0,30; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,24-0,38; Number needed to treat [NNT] = 13), die Rate der Hüftbrüche von 2,5% auf 1,4% (Hazard Ratio [HR] 0,59; 95% CI 0,42-0,83; NNT = 91). Auch die sekundär erhobenen klinisch auffälligen Wirbelfrakturen (0,5% versus 2,6%) und nichtvertebralen Frakturen insgesamt (8,0% vs. 10,7%) werden signifikant vermindert. Bei den mit Bisphosphonaten vorbehandelten Patientinnen nehmen Hüftbrüche unter Verum allerdings numerisch zu, und für die klinischen Frakturen insgesamt ergibt sich in dieser Subgruppe nur ein marginaler Vorteil.6 Die Sterblichkeit unterscheidet sich nicht (3,4% vs. 2,9% unter Plazebo).5 Ob Zoledronat Wirksamkeitsvorteile gegenüber per os anwendbaren Bisphosphonaten hat, bleibt wegen der fehlenden direkten Vergleiche mit klinischen Endpunkten offen. Aufgrund der hohen Verlustrate in der Nachbeobachtung sind die Daten zu Zoledronat weniger robust als die der FIT**-Studie mit Alendronat, in der bei Studienende nur 3% der Patientinnen fehlen. Die Rate erneuter durch Screening entdeckter Wirbelbrüche wird durch Alendronat in 2,9 Jahren von 15% auf 8% gesenkt (RR 0,53; 95% CI 0,41-0,68; NNT = 14; a-t 1999; Nr. 5: 51-3).7

In einer weiteren, kürzlich publizierten randomisierten Phase-III-Studie aus dem HORIZON-Programm (HORIZON Recurrent Fracture Trial)8 wird geprüft, ob Zoledronat nach akuter Hüftfraktur das Risiko erneuter Knochenbrüche senkt (primärer Endpunkt). An der Studie haben auch Männer (24%) teilgenommen, für die das Bisphosphonat zur Osteoporosetherapie nicht zugelassen ist. 2.127 im Mittel 75 Jahre alte Patienten erhalten beginnend innerhalb von 90 Tagen nach operativer Versorgung eines Oberschenkelhalsbruches und 14 Tage nach einmaliger Hochdosis von Vitamin D per os oder i.m.*** einmal jährlich 5 mg Zoledronat oder Plazebo i.v. Alle Patienten nehmen im Studienverlauf täglich 1.000 mg bis 1.500 mg Kalzium und 800 I.E. bis 1.200 I.E. Vitamin D ein. Auch von dieser Untersuchung sind Patienten mit Kreatininclearance unter 30 ml/min ausgeschlossen.8

Die Studie wird aufgrund einer ungeplanten Zwischenanalyse nach medianer Dauer von 1,9 Jahren gestoppt. Unter Zoledronat werden 18%, unter Plazebo 16% der Teilnehmer nicht vollständig nachbeobachtet. Erneute klinische Frakturen sind unter Verum signifikant seltener: 8,6% vs. 13,9% (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,84; NNT = 19). Einen signifikanten Einfluss auf die Frakturheilung hat Zoledronat nicht: Verzögerte Heilung ist jedoch unter dem Bisphosphonat numerisch häufiger (3,2% vs. 2,7%). Todesfälle kommen unter Verum seltener vor als unter Plazebo (9,6% vs. 13,3%; p = 0,01).8 Eine definitive Aussage über den Einfluss von Zoledronat auf die Sterblichkeit nach Hüftfraktur lässt sich aus der Studie jedoch nicht ableiten: Die Mortalität wird lediglich im Rahmen der Sicherheitsüberwachung erhoben. Aufgrund der hohen Verlustrate in der Nachbeobachtung, die unter Verum noch höher ist als unter Plazebo, sind die Studienergebnisse zudem mit großer Unsicherheit behaftet. Wie Zoledronat zu einer Mortalitätssenkung beitragen könnte, bleibt unklar. Ein Zusammenhang mit der Minderung des Frakturrisikos ist der Studie nicht zu entnehmen.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Infusionsbedingte Beschwerden wie Fieber, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und grippeähnliche Symptome betreffen bei der ersten Verabreichung knapp die Hälfte der Patienten. Bei wiederholter Anwendung nimmt die Häufigkeit ab, im dritten Jahr auf 10%. Durch Einnahme von Parazetamol (BENU-RON u.a.) oder Ibuprofen (BRUFEN u.a.) nach Infusion können die Beschwerden gemindert werden. Selten werden unter Bisphosphonaten einschließlich Zoledronat auch Monate nach Behandlungsbeginn schwere, manchmal behindernde Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen beobachtet. Gelegentlich kommt es zu Lokalreaktionen, selten zu allergischen Reaktionen auf die i.v.-Infusion von Zoledronat einschließlich Angioödem und Bronchokonstriktion, sehr selten auch zu anaphylaktischen Reaktionen und Schock.1,9

Zoledronat kann den Serumkalziumspiegel senken. Eine bestehende Hypokalziämie ist Kontraindikation.1 Nierenfunktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen sind insbesondere bei vorbestehenden Nierenerkrankungen oder zusätzlichen Risikofaktoren wie Chemotherapie bei Krebs und in der Mehrzahl bei wiederholter Anwendung im Abstand von drei bis vier Wochen beschrieben, aber auch nach Einzeldosis und bei Osteoporose.1,9,10 Nierenschäden werden auch unter anderen Bisphosphonaten beobachtet; Zoledronat könnte nach Einschätzung der australischen Arzneimittelbehörde jedoch toxischer sein als die übrigen.10 In der HORIZON-Zulassungsstudie steigt das Kreatinin unter Verum neun bis elf Tage nach Infusion bei 1,2% der Frauen um mehr als 0,5 mg/dl (Plazebo: 0,4%).5 Bei acht (0,2%) der Patientinnen kommt es zu akutem Nierenversagen, im Vergleich zu einer (0,03%) unter Plazebo.6

Seit Anfang der 2000er Jahre werden Kiefernekrosen in Verbindung mit Bisphosphonaten beobachtet (vgl. a-t 2005; 36: 23-4).11 Nach einer systematischen Übersicht betreffen mehr als 90% der berichteten Ereignisse Krebspatienten unter intravenöser Therapie mit Aminobisphosphonaten. Bei 60% gehen der Komplikation zahnärztliche Eingriffe voraus. Die Gefahr nimmt mit Anwendungsdauer und Dosis zu. Das riskanteste Bisphosphonat scheint Zoledronat zu sein.12 So treten Kiefernekrosen in einer Beobachtungsstudie mit Myelom- und Brustkrebspatienten innerhalb von drei Jahren bei 10% der Zoledronat-Anwender auf im Vergleich zu 4% unter Pamidronat (AREDIA u.a.).11,13 Unter der deutlich niedriger dosierten Bisphosphonattherapie wegen Osteoporose ist die Komplikation ebenfalls beschrieben, jedoch selten. In einer Arbeit wird die Inzidenz auf 1 : 100.000 Patientenjahre geschätzt.14 Ob sich Zoledronat bei Osteoporosepatientinnen ebenfalls als besonders riskant erweist, bleibt abzuwarten. In der HORIZON-Zulassungsstudie sind zwei potenzielle Fälle von Kiefernekrosen beschrieben, einer unter Zoledronat, einer unter Plazebo.5 Die US-amerikanische Fachinformation empfiehlt eine routinemäßige Untersuchung des Mundes vor Beginn der Behandlung.9

Es bestehen darüber hinaus Bedenken, dass die starke Suppression des Knochenumbaus durch Aminobisphosphonate langfristig zu erhöhter Sprödigkeit des Knochens und Anhäufung von Mikroschäden ("frozen bone"6) und damit letztlich zu einer neuen Form von Insuffizienzfrakturen führen kann (a-t 2005; 36: 59-60). Fallberichte nach mehrjähriger Anwendung von Alendronat stützen die klinische Relevanz dieser Befürchtungen.3,15,16 Auch die europäische Arzneimittelbehörde EMEA äußert entsprechende Bedenken. So schließt die Behörde nicht aus, dass die in der Zulassungsstudie beobachtete erhöhte Hüftfrakturrate unter Verum bei den mit Bisphosphonaten vorbehandelten Patienten, die zwar am ehesten als zufallsbedingt zu interpretieren ist, möglicherweise auch auf zu starker Suppression des Knochenumbaus beruht. Zur weiteren Klärung der Frage ist unter anderem vorgesehen, die Zulassungsstudie nach erneuter Randomisierung um zweimal drei Jahre zu verlängern.6

Unerwünschte gastrointestinale Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall kommen im Rahmen der infusionsbedingten Beschwerden häufig vor.6 Die unter oralen Bisphosphonaten gefürchteten Schleimhautschäden des oberen Magen-Darm-Traktes sind zwar unter intravenöser Verabreichung kein auffälliges Problem. Die Fachinformation zu Zoledronat führt jedoch auch Ösophagitis als gelegentlich auf.1 Wie andere Bisphosphonate kann auch Zoledronat gelegentlich Entzündungen des Auges wie Konjunktivitis oder Uveitis auslösen (vgl. a-t 2001; 32: 122).1,9

In der Zulassungsstudie geht die Anwendung von Zoledronat mit signifikant erhöhtem Risiko eines schwerwiegenden Vorhofflimmerns einher (1,3% vs. 0,4%).5,9 Auch Herzrhythmusstörungen insgesamt kommen unter Verum deutlich häufiger vor (6,9% vs. 5,3%).5 Der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang wird gestützt durch Ergebnisse der FIT-Studie, in der schwerwiegendes Vorhofflimmern unter Alendronat tendenziell ebenfalls häufiger auftritt als unter Plazebo (1,5% vs. 1,0%; p = 0,07; a-t 2007; 38: 50).17 In der - allerdings deutlich kleineren und daher weniger aussagekräftigen - zweiten HORIZON-Studie mit Zoledronat und in plazebokontrollierten Phase-III-Studien mit Risedronat (ACTONEL u.a.) wird der Befund jedoch nicht bestätigt.8,18 Als potenzielle Wirkmechanismen werden Effekte auf Kalziumstoffwechsel und Zytokinfreisetzung diskutiert.6

KOSTEN: Einmal jährlich infundiertes Zoledronat (ACLASTA) in einer Dosis von 5 mg verteuert die Osteoporosebehandlung mit jährlichen Kosten von 562 € gegenüber einem Alendronat-Generikum (ALENDRON BETA: 342 €/Jahr für täglich 10 mg) um 64% und ist etwas teurer als das Alendronat-Original FOSAMAX (550 €/Jahr).

Das einmal jährlich i.v. infundierte Bisphosphonat Zoledronat (ACLASTA) senkt bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose innerhalb von drei Jahren das Frakturrisiko einschließlich Hüft- und Wirbelfrakturen.

Ein Wirkvorteil gegenüber per os eingenommenen Bisphosphonaten wie Alendronat (FOSAMAX u.a.) ist nicht belegt.

Mit häufigen infusionsbedingten Beschwerden ist zu rechnen. Zoledronat kann Nierenfunktionsstörungen bis hin zum Nierenversagen auslösen. Akutes Nierenversagen ist in der Zulassungsstudie bei 0,2% der Anwenderinnen beschrieben.

Daten zur langfristigen Auswirkung auf Stoffwechsel und Stabilität der Knochen fehlen. Bei Krebspatienten scheint das Risiko von Kiefernekrosen unter Zoledronat höher zu sein als unter anderen Bisphosphonaten.

Die einmal jährliche Infusion kann die Osteoporosebehandlung gegenüber der relativ aufwändigen Einnahme per os erleichtern. Aufgrund des geringeren Erprobungsgrades und des Hinweises auf ein renales Risiko erachten wir das bis zu 60% teurere Zoledronat jedoch als Reservemittel. Es kommt für Frauen in Betracht, die per os anwendbare Bisphosphonate wie Alendronat zum Beispiel wegen Ösophaguserkrankungen nicht einnehmen dürfen oder nicht vertragen.

Wie für andere Bisphosphonate sehen wir auch für Zoledronat eine Indikation nur bei schwerer manifester Osteoporose und nur für eine Dauer, für die Nutzenbelege aus kontrollierten Langzeitstudien vorliegen, also für drei Jahre. Wenn nach akutem osteoporotischen Knochenbruch eine Bisphosphonattherapie begonnen werden soll, sollte die Frakturheilung abgewartet werden.

© 2007 arznei-telegramm, publiziert am 9. November 2007

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