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.erste Seite a-t 2008; 39: 73-6nächster Artikel
Im Blickpunkt

ACCORD UND ADVANCE -
... zur Nutzen-Schaden-Bilanz der normnahen Blutzuckereinstellung bei Typ-2-Diabetes

Nach Beobachtungsstudien nimmt das Risiko makro- und mikrovaskulärer Spätschäden bei Typ-2-Diabetes mit dem Anstieg des glykierten Hämoglobins zu, pro 1% HbA1c-Anstieg um 18% bzw. mehr als 30%.1,2 Der Umkehrschluss, dass die diätetische oder medikamentöse Blutzuckersenkung das Risiko mindert, liegt nahe, ist aber ohne Belege aus randomisierten Interventionsstudien nicht zulässig. Für die älteren, oft übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes ergibt sich aus den bisherigen randomisierten kontrollierten Langzeitstudien - den zwei kleineren (UGDP und Veterans-Affairs-Diabetes-Pilotstudie) sowie der großen UKPDS - kein Nachweis eines relevanten klinischen Nutzens durch die intensive Blutzuckertherapie.3-6

In der UKPDS-Hauptstudie5 wird zwar der primäre große Sammelendpunkt ("jeder Diabetes-bedingte Endpunkt") signifikant reduziert (41% vs. 46%, Number needed to treat = 20 über 10 Jahre). Die Minderung beruht aber wesentlich auf dem einzigen günstig beeinflussten Einzelendpunkt, der Laserkoagulation der Netzhaut, bei dem es sich um einen weichen Endpunkt handelt, der durch die Entscheidung der behandelnden Ärzte mitbeeinflusst wird und der daher in einer offenen Studie verzerrungsanfällig ist. Harte klinische Endpunkte wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Amputation und die Sterblichkeit werden in der UKPDS-Hauptstudie ebensowenig gemindert wie in der UGDP oder der Veterans-Affairs-Diabetes-Pilotstudie.3-5 Die in einer kleinen Substudie6beobachtete Mortalitätssenkung unter Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) bei Übergewichtigen kann nicht (allein) auf die HbA1c-Senkung zurückgeführt werden, weil ein solcher Effekt bei ähnlicher Blutzuckereinstellung unter Insulin oder Sulfonylharnstoff nicht auftritt (vgl. Tabelle, Seite 74). Das Ergebnis ist daher als substanzspezifische Wirkung oder als Zufallsbefund zu interpretieren. Eine Bestätigung fehlt nach wie vor. Andererseits ergeben sich aus den Studien Hinweise auf Schädigungen unter der intensiven Therapie: Der Tolbutamid (außer Handel: RASTINON)-Arm der UGDP-Studie wird wegen erhöhter kardiovaskulärer Sterblichkeit vorzeitig gestoppt.3 Unter der Kombination aus Sulfonylharnstoff plus Metformin in einer Substudie der UKPDS sterben signifikant mehr Patienten als bei Einnahme von Sulfonylharnstoff allein.6

Die einzige Ausnahme unter den bisherigen Langzeitstudien bei Typ-2-Diabetes, eine sehr kleine japanische Studie mit insgesamt 110 Teilnehmern, nach der die intensivierte Insulintherapie das Risiko mikrovaskulärer Spätschäden signifikant senkt, schließt wenig repräsentative Patienten ein: Mit durchschnittlichem Body-Mass-Index von 20 sehr schlanke Patienten, die sehr jung, nämlich im Mittel mit Anfang 40, erkrankt sind.7

Obwohl demnach die Mehrheit der Patienten von dieser Strategie nicht profitiert, aber geschädigt werden kann, wird in nationalen und internationalen Leitlinien, z.B. der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, die möglichst normnahe Blutzuckereinstellung bei Typ-2-Diabetes seit Jahren generell empfohlen.8,9 In den beiden jetzt publizierten großen offenen randomisierten Studien ACCORD* und ADVANCE* wird der Nutzen der intensiven Blutzuckertherapie - wie in Leitlinien empfohlen mit allen verfügbaren Antidiabetika - endlich überprüft.**10,11 Der Intensivarm der ACCORD-Studie musste im Februar wegen Übersterblichkeit vorzeitig gestoppt werden (a-t 2008; 39: 18-9). Der Präsident der Deutschen Diabetes-Gesellschaft sieht in diesem Ergebnis aber keinen Anlass, aktuelle Leitlinien infrage zu stellen.12

Im Unterschied zu der vor zehn Jahren veröffentlichten UKPDS, an der Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes teilnehmen,5,6 haben die Teilnehmer in ACCORD und ADVANCE zu Studienbeginn eine Diabetesdauer von acht bis zehn Jahren. Sie sind mit einem mittleren Alter von 62 bzw. 66 Jahren etwa zehn Jahre älter als die Patienten der UKPDS (53 Jahre). Ihr kardiovaskuläres Risiko ist hoch: Mehr als 30% in beiden Untersuchungen haben entsprechende Vorerkrankungen in der Anamnese (vgl. Tabelle). Dabei haben die Patienten in ACCORD offensichtlich einen schwerer einstellbaren Diabetes als die in ADVANCE, mit medianem HbA1c von 8,1% versus 7,2% trotz häufigerer Verwendung von Insulin (34% vs. 1%) vor Studienbeginn bei etwa gleich häufiger Einnahme oraler Antidiabetika. Die blutzuckersenkende Therapie wird in ACCORD anscheinend aggressiver durchgeführt. Therapieziel in der Interventionsgruppe ist ein HbA1c unter 6% im Vergleich zu 7% bis 7,9% in der Kontrollgruppe. Das HbA1c sinkt in der Interventionsgruppe innerhalb von vier Monaten nach Studienbeginn um 1,4%, die maximale Senkung um 1,7%, die bis Studienende anhält, ist nach einem Jahr erreicht.10 In ADVANCE ist das Therapieziel in der Interventionsgruppe ein HbA1c von höchstens 6,5%, das HbA1c sinkt in dieser Gruppe im ersten halben Jahr um etwa 0,5%, die maximale Senkung um etwa 1% ist nach etwa drei Jahren erreicht.11 Wie aggressiv der Blutzucker gesenkt wird, lässt sich auch an der Menge der verordneten Antidiabetika ablesen. Auffällig ist besonders die Steigerung der Glitazonverordnungen in der Interventionsgruppe der ACCORD-Studie von eingangs 20% auf über 90%, überwiegend Rosiglitazon (AVANDIA). 52% der Patienten dieser Gruppe verwenden drei verschiedene orale Antidiabetika plus Insulin (Kontrollgruppe 16%).10

Die intensive Therapie geht in beiden Studien mit signifikanter Zunahme schwerer Hypoglykämien und mit höherem Körpergewicht einher, besonders ausgeprägt in ACCORD.10,11 In ADVANCE nehmen auch stationäre Aufenthalte signifikant zu (45% vs. 43%).11 Auffällig ist die geringfügige, aber signifikant stärkere Blutdrucksenkung in beiden Interventionsgruppen, die möglicherweise mit der intensiveren Betreuung in diesen Gruppen in Verbindung zu bringen ist. In beiden Studien sind für die Patienten mit strenger Blutzuckereinstellung mindestens doppelt so häufige Nachbeobachtungstermine vorgesehen wie in den Kontrollgruppen (vgl. Tabelle).10,11

In keiner der beiden Studien wirkt sich die normnahe Blutzuckereinstellung günstig auf den primären makrovaskulären Endpunkt aus, der Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingten Tod umfasst (ACCORD: 6,9% vs. 7,2%, ADVANCE: 10,0% vs. 10,6%).10,11 In ACCORD steht einer signifikanten Senkung der Rate nicht tödlicher Herzinfarkte eine signifikante Steigerung der Sterblichkeit in etwa gleichem Ausmaß gegenüber. Hinweise auf eine spezifische Ursache für die Zunahme der Todesfälle in der Interventionsgruppe finden die Autoren nicht.10 Übersterblichkeit wird in ADVANCE nicht beobachtet, allerdings auch kein günstiger Effekt auf die Mortalität oder auf Einzelkomponenten des makrovaskulären Endpunktes (vgl. Tabelle).11

Daten zu mikrovaskulären Komplikationen in ACCORD sind bislang nicht veröffentlicht. In ADVANCE wird der primäre mikrovaskuläre Endpunkt, ein Sammelendpunkt, der Parameter einer Retinopathie und Nephropathie umfasst, durch die Intervention signifikant gemindert. Die Minderung beruht ausschließlich auf der nephropathischen Komponente, und hier wiederum wird nur das Risiko einer Makroalbuminurie signifikant gesenkt, während ein Effekt auf das Serumkreatinin ausbleibt (vgl. Tabelle). Von den sekundären Endpunkten wird nur das Risiko einer Mikroalbuminurie gemindert (24% vs. 26%). Neuropathien (jeweils 42%) und Sehverschlechterungen (jeweils 54%) kommen in beiden Gruppen gleich häufig vor.11

Auch in der bisher nur auf einem Kongress vorgestellten VADT***-Studie, an der 1.791 US-Veteranen mit Typ-2-Diabetes teilnehmen, soll sich durch intensive Blutzuckertherapie in durchschnittlich 6,3 Jahren kein signifikanter Effekt auf kardiovaskuläre Komplikationen und Gesamtsterblichkeit ergeben haben, aber eine numerische Zunahme der Todesfälle aus kardiovaskulärer Ursache.13

Auf der Basis der vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien lässt sich eine normnahe Blutzuckereinstellung für die Mehrheit der Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht begründen. Im Hinblick auf die makrovaskulären Folgeerkrankungen, die die größte Relevanz haben, ist nach wie vor kein Nutzen belegt, weder bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes noch bei fortgeschrittener Erkrankung. Der Minderung neu auftretender Makroalbuminurien durch die Intensivtherapie in ADVANCE um 1,2% steht die Zunahme schwerer Hypoglykämien um 1,2% gegenüber. Es bleibt zudem unklar, inwieweit dieser Nutzen auf die Blutzuckersenkung und nicht viel mehr auf die in der Interventionsgruppe ebenfalls bessere Blutdruckeinstellung zurückzuführen ist. Nach den Daten der ACCORD-Studie kann die intensive Blutzuckertherapie Patienten nicht nur durch Zunahme schwerer Hypoglykämien, sondern auch durch Übersterblichkeit schädigen.

Weder aus den bisherigen Studien noch aus den aktuell publizierten Studien ACCORD und ADVANCE lässt sich ein präventiver Effekt der normnahen Blutzuckereinstellung auf makrovaskuläre Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetes-mellitus nachweisen.

Ein günstiger Effekt auf die diabetische Retinopathie durch intensive Blutzuckertherapie bei Typ-2-Diabetes, wie er sich in der UKPDS andeutet, wird durch die neuen Daten nicht bestätigt. Sie lassen auch keinen Effekt auf die diabetische Neuropathie erkennen.

Das Risiko einer Makroalbuminurie wird in der ADVANCE-Studie signifikant gesenkt. Ob dieser Effekt auf die Blutzuckersenkung oder auf die in der Interventionsgruppe ebenfalls bessere Blutdruckeinstellung zurückzuführen ist, bleibt unklar.

Die normnahe Blutzuckereinstellung kann Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Zunahme schwerer Hypoglykämien sowie durch Übersterblichkeit schädigen.

Für die Mehrzahl der Patienten mit Typ-2-Diabetes lässt sich die normnahe Blutzuckereinstellung nicht begründen. Hier genügt das Therapieziel der Vermeidung hyperglykämischer Symptome.

  (R = randomisierte Studie)
 1SELVIN, E. et al.: Ann. Intern. Med. 2004; 141: 421-31
 2STRATTON, I.M. et al.: BMJ 2000; 321: 405-12
R3UGDP: Diabetes 1982; 31 (Suppl 5): 1-81
R4ABRAIRA, C. et al.: Arch. Intern. Med. 1997; 157: 181-8
R5UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 1998; 352: 837-53
R6UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 1998; 352: 854-65
R7OHKUBO, Y. et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1995; 28: 103-17
 8Deutsche Diabetes-Gesellschaft: Evidenzbasierte Leitlinie - Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_2003.pdf
 9European Society of Cardiology and European Association for the Study of Diabetes: Eur. Heart J. 2007; 28: 88-136
R10The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-59
R11The ADVANCE Collaborative Group: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560-72
 12HAAK, T.: DDG intern, Juni 2008; zu finden unter
http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
 13American Diabetes Association: Pressemitteilung vom 8. Juni 2008;
http://professional.diabetes.org/UserFiles/File/Scientific%20Sessions/2008/Media%20Page/On%20Site%20Releases/VA%20Study%20Final2%20press%20release.pdf

 *ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; UGDP = University Group Diabetes Project; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study
 **In beiden Studien wird im faktoriellen Design gleichzeitig eine Blutdrucktherapie geprüft (ADVANCE: a-t 2007; 38: 82-3), in ACCORD auch eine Fibrat-Statin-Kombination.
 ***VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial

Autor: Redaktion arznei-telegramm - Wer wir sind und wie wir arbeiten

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