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RIVAROXABAN (XARELTO) ZUR THROMBOEMBOLIEPROPHYLAXE

Nach dem Thrombin-Inhibitor Dabigatran (PRADAXA; a-t 2008; 39: 55-7) wird mit Rivaroxaban (XARELTO) jetzt das zweite per os einzunehmende Mittel zur Thromboembolieprophylaxe bei Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz zugelassen.1 Anders als Dabigatran hemmt Rivaroxaban Faktor Xa. Dies bedeutet theoretisch Vorteile, da Thrombin - anders als Faktor Xa - vielfältige andere Effekte bei Gerinnungs- und Entzündungsprozessen hat. Weitere Vertreter aus der Wirkstoffklasse sind in Entwicklung.2

EIGENSCHAFTEN:Rivaroxaban ist ein direkter, hochselektiver und reversibler Hemmstoff von Faktor Xa und unterbricht damit sowohl den intrinsischen als auch den extrinsischen Arm der Gerinnungskaskade. Der Wirkmechanismus ähnelt dem von Fondaparinux (ARIXTRA) und den niedermolekularen Heparinen. Anders als diese erreicht Rivaroxaban auch in Thromben und im Prothrombinase-Komplex gebundenen Faktor Xa und ist unabhängig von Antithrombin.3
Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban ist proportional zur Plasmakonzentration und kann durch die Prothrombinzeit ("Quick-Wert"), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Anti-Xa-Aktivität erfasst werden. Ein Monitoring der Gerinnungsparameter im Rahmen der Anwendung wird jedoch nicht empfohlen.1,3 Ein spezifisches Antidot für Rivaroxaban ist nicht bekannt. Die Wirkung kann aber partiell durch aktivierten Faktor VII aufgehoben werden.1,3

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: In vier Dosisfindungsstudien4-7 mit gut 2.800 Patienten zeigt sich unter täglich 5 mg bis 60 mg Rivaroxaban im Vergleich mit Enoxaparin (CLEXANE) keine klare Dosiswirkungsbeziehung hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse. Das Blutungsrisiko nimmt mit steigender Dosis jedoch signifikant zu. Das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich unter einmal täglich 10 mg.2

Die RECORD*-Studien (s. Tabelle) prüfen die Effektivität von täglich 10 mg Rivaroxaban bei großen orthopädischen Eingriffen. Drei der vier Phase-III-Studien setzen im Kontrollarm 40 mg Enoxaparin ein, das 12 Stunden vor und 6 bis 8 Stunden nach dem Eingriff und dann einmal täglich subkutan gegeben wird. Die erste Rivaroxabandosis wird 6 bis 8 Stunden nach dem Eingriff eingenommen.8-10 In einer unveröffentlichten Studie11 dienen zweimal täglich 30 mg Enoxaparin, die in den USA übliche Dosis, als Vergleich.

* RECORD = Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism

Direkt nach Ende der Prüfphase wird eine Venografie durchgeführt. Primärer Endpunkt ist jeweils die Kombination aus Tod jeder Ursache, nicht tödlichen Lungenembolien oder venografisch nachgewiesenen tiefen Venenthrombosen. Die modifizierte Intention-to-treat-Analyse berücksichtigt nur operierte Patienten mit mindestens einer Dosis der Prüfsubstanz und mit auswertbarer Venografie. Bei Nachweis der Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban ist im zweiten Schritt ein Test auf Überlegenheit gegenüber Enoxaparin vorgesehen.

Die Patienten sind im Mittel 61 bis 67 Jahre alt, 54% bis 68% sind Frauen. Nur 67% bis 69% der Patienten haben auswertbare Venografien und stehen zur Analyse des primären Endpunkts zur Verfügung. Zur Bewertung symptomatischer Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien) liegen Daten von 96% bis 97% der Patienten vor.

Ereignisse des primären kombinierten Endpunkts treten in allen vier Studien unter Rivaroxaban signifikant seltener auf als unter Enoxaparin (siehe Tabelle). Die Reduktion beruht auf einer Abnahme tiefer Venenthrombosen. Lungenembolien und Todesfälle bleiben unbeeinflusst. Nach Hüftgelenkseingriffen werden besonders proximale, nach Kniegelenksersatz überwiegend distale tiefe Venenthrombosen vermindert.

Die Rate symptomatischer Venenthrombosen unterscheidet sich nach Hüftgelenksersatz unter Rivaroxaban und Enoxaparin bei standardgemäßer Behandlungsdauer über jeweils 35 Tage nicht signifikant (0,3% versus 0,5%). Wird Rivaroxaban ausreichend lang, Enoxaparin aber nur zehn bis 14 Tage lang verwendet, sind symptomatische Venenthrombosen unter Rivaroxaban um 1,0% seltener. Das Ergebnis ist schon allein durch die zu kurze Gabe von Enoxaparin erklärbar (a-t 2008; 39: 105). Nach Kniegelenksersatz treten symptomatische Venenthrombosen unter Rivaroxaban um 1,3% seltener auf als unter Enoxaparin in hiesiger Standarddosis (40 mg tgl.). Wird Enoxaparin wie in den USA höher dosiert (60 mg tgl.), scheint kein signifikanter Unterschied zu bestehen.

VERTRÄGLICHKEIT:Schwere Blutungen (kritische Organblutungen, tödliche Blutungen, Hb-Abfall um mindestens 2 g/dl, erneute Operation erforderlich oder Transfusion von mindestens zwei Erythrozyten-Einheiten) unterscheiden sich nicht signifikant, scheinen aber unter Rivaroxaban numerisch häufiger vorzukommen. Als "nicht schwer" eingestufte Blutungen sind unter Rivaroxaban in zwei Studien numerisch um 1% häufiger,9,11 nicht schwere, aber klinisch als relevant eingestufte um 0,4% bis 0,6%.8-10

Transaminasen steigen unter Rivaroxaban seltener an als unter Enoxaparin. Schwere Leberfunktionsstörungen sind bisher unter Rivaroxaban nicht beschrieben.3,9 Unerwünschte Ereignisse, die mit der Medikation in Beziehung gebracht werden oder zu deren Abbruch führen, kommen nicht häufiger vor als unter Enoxaparin.8-10 Außer den Blutungen sind - bei allerdings noch geringen Patientenzahlen - spezifische Störwirkungen, welche die Risiko-Nutzen-Bewertung von Rivaroxaban beeinflussen, bisher nicht erkennbar. In zwei der publizierten Studien treten nach Ende der Prophylaxe mit Rivaroxaban mehr kardiovaskuläre Ereignisse auf als nach Enoxaparin,8,9 in der dritten sind sie nach Enoxaparin häufiger.10 Mögliche Rebound-Phänomene sollten durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden.12

 KOSTEN:Täglich 10 mg Rivaroxaban sind mit 7 € bzw. 8 € 26% bzw. 38% teurer als täglich 40 mg Enoxaparin (6 €).

Mit Rivaroxaban (XARELTO) ist jetzt der erste per os einzunehmende selektive Faktor-Xa-Inhibitor im Handel.

Nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz scheint Rivaroxaban symptomatische Venenthrombosen mindestens so effektiv zu verhindern wie Enoxaparin (CLEXANE).

Blutungskomplikationen kommen unter Rivaroxaban numerisch etwas häufiger vor als unter Enoxaparin.

Unter dem Vorbehalt der eingeschränkten Erfahrungen aufgrund einer begrenzten Zahl von Patienten sind sonstige relevante Störwirkungen bisher nicht erkennbar. Interaktionen sind allerdings zu beachten.

Wird die allenfalls gering bessere Reduktion symptomatischer Thromboembolien der leicht höheren Rate relevanter Blutungen gegenüber gestellt, bleibt derzeit als wesentlicher Vorteil von Rivaroxaban gegenüber Enoxaparin nur die orale Anwendbarkeit.

Wir sehen derzeit eine sichere Indikation für Rivaroxaban nur bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Enoxaparin.

  (R = randomisierte Studie)
 1Bayer: Fachinformation XARELTO, Stand Sept. 2008
 2TURPIE, A.G.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27: 1238-47
 3GULSETH, M.P. et al.: Am. J. Health-Syst. Pharm. 2008; 65: 1520-9
R4ERIKSSON, B.I. et al.: J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 121-8
R5TURPIE, A.G. et al.: J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 2479-86
R6ERIKSSON, B.I. et al.: Circulation 2006; 114: 2374-81
R7ERIKSSON, B.I.: Thromb. Res. 2007; 120: 685-93
R8ERIKSSON, B.I. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2765-75
R9KAKKAR, A.K. et al.: Lancet 2008; 372: 31-9
R10LASSEN, M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2776-86
 11HUGHES, S.: More Impressive Data on Rivaroxaban in VTE Prevention; http://www.medscape.com/viewarticle/575688; Zugriff 3. Nov. 2008
 12EIKELBOOM, J.W., WEITZ, J.: Lancet 2008; 372: 6-8

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 7. November 2008

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