a-t 2009; 40: 54-6

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DAPOXETIN (PRILIGY) BEI VORZEITIGER EJAKULATION

Seit Juni 2009 ist in Deutschland erstmals ein gegen vorzeitige Ejakulation (siehe Kasten, Seite 55) zugelassenes Mittel erhältlich:1 der Anfang der 1990er Jahre synthetisierte, jedoch als Antidepressivum nicht weiterentwickelte13,14 kurzwirkende selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Dapoxetin (PRILIGY). Damit wird jetzt eine der bekannten sexuellen Störwirkungen der SSRI, die nicht nur verminderte Libido und Erektionsstörungen verursachen, sondern auch die Ejakulation bis hin zum völligen Ausbleiben verzögern können, als Indikation vermarktet. Dapoxetin wird nur bei Bedarf eingenommen.1 Als so genanntes Lifestylemittel15 ist es nicht erstattungsfähig.16 In den USA wurde die Zulassung von Dapoxetin 2005 von der Arzneimittelbehörde FDA abgelehnt.17

EIGENSCHAFTEN: Dapoxetin vermindert die neuronale Serotonin-Wiederaufnahme. Dadurch soll die zweite Phase der Ejakulation, der Expulsionsreflex,18 gehemmt werden.1

WIRKSAMKEIT: Nur drei19,20 von fünf21-23 zulassungsrelevanten plazebokontrollierten Hersteller-gesponserten Studien sind vollständig publiziert. Die Studienteilnehmer müssen in einer stabilen Partnerschaft leben und eingangs beim Geschlechtsverkehr überwiegend innerhalb von zwei Minuten ejakuliert haben. Patienten mit erektiler Dysfunktion oder mit kardiovaskulärer Vorerkrankung sind ausgeschlossen.1 Bis auf eine Untersuchung, die vorrangig das Auftreten einer Entzugssymptomatik untersucht,21,22 wird primär die von der Partnerin mit einer Stoppuhr gemessene IELT*-Zeit nach bedarfsweiser Einnahme von 30 mg oder 60 mg Dapoxetin bzw. Scheinmedikament bestimmt. Diese steigt in einer gemeinsamen Analyse zweier amerikanischer zwölfwöchiger Studien mit insgesamt 2.400 Teilnehmern durchschnittlich von eingangs 0,9 Minuten (min) auf 1,8 min unter Plazebo und nach Einnahme von 30 mg bzw. 60 mg Dapoxetin auf 2,8 min bzw. 3,3 min.20 Die Ergebnisse einer dritten 24-wöchigen Studie mit knapp 1.200 Teilnehmern und einer hohen Abbruchquote von 47%, überwiegend aus unklaren Gründen, sind beim gleichen Ausgangswert ähnlich (Plazebo: 1,9 min, 30 mg: 3,2 min, 60 mg: 3,5 min).19

*

IELT-Zeit = Intravaginal Ejaculation Latency Time

EJACULATIO PRAECOX

Zur Frage, wann eine vorzeitige Ejakulation vorliegt, gibt es keinen Konsens. Die üblichen Klassifikationssysteme ICD-10 und DSM-IV verwenden vage Definitionen, die den Aspekt der mangelnden Kontrolle der Ejakulation betonen mit Beeinträchtigung der Zufriedenheit der Partner. Diese Parameter werden aber subjektiv unterschiedlich wahrgenommen. Ein Expertenkomitee empfiehlt daher ein konkretes Zeitmaß. Da Studienergebnisse darauf hinweisen, dass 90% der Männer, die eine Behandlung wegen primärer Ejaculatio praecox anstreben, innerhalb einer Minute nach Penetration ejakulieren (IELT-Zeit), erscheint dieser Zeitraum plausibel.2 Primäre, lebenslang bestehende Ejaculatio praecox ist von sekundären erworbenen Formen, beispielsweise nach Harnwegsinfektionen, zu unterscheiden.

HÄUFIGKEIT: Die in gesponserten Publikationen häufig herausgestellten hohen Prävalenzen, nach denen jeder dritte Mann betroffen sein soll, kommen einer Pathologisierung des männlichen Orgasmus3 gleich. Diese erinnert an Disease Mongering (a-t 2002; 33: 71-2) im Hinblick auf die sexuelle Dysfunktion der Frau.4 Aufgrund der unterschiedlichen Definitionen ist auch die in einem systematischen Review ermittelte Prävalenz von 15% wenig aussagekräftig.5 Die Probleme scheinen nach einer britischen Untersuchung mit ca. 5.000 Männern häufiger vorübergehend zu sein: Ejaculatio praecox während eines Monats im Vorjahr geben 12% an, während sechs Monaten nur 3%.6 In Dapoxetinstudien wird als Kriterium für die vorzeitige Ejakulation ein zweiminütiger Zeitraum gewählt. Damit sollen sich der potenzielle Markt und die rekrutierbare Zahl der Studienteilnehmer von ca. 5% auf 15% vergrößern.7

THERAPIE: Die offenbar populäre und auch auf vielen Internetseiten abgegebene Empfehlung zur Beckenbodengymnastik wird in der Fachliteratur kaum diskutiert. Traditionell wird die vorzeitige Ejakulation unter der Annahme einer psychischen Genese vor allem verhaltenstherapeutisch behandelt.2 In Studien geprüft ist dieses Vorgehen allerdings nur unzureichend. Topisch aufgetragene Lokalanästhetika, die bereits in den dreißiger Jahren verwendet wurden,2 werden als eine Therapieoption in einer amerikanischen Leitlinie empfohlen.9 Außer kleinen älteren Studien zu diesen Mitteln wurde inzwischen ein Lidokain-Prilokain-Spray (nicht im Handel) in einer Phase-III-Studie getestet und verlängert hier die IELT-Zeit 6,3fach.10
Für Potenzmittel wie den Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil (VIAGRA) ist eine Wirksamkeit bei alleiniger Ejaculatio praecox nach einem systematischen Review nicht belegt.11 Besteht zusätzlich eine erektile Dysfunktion, so soll deren Behandlung vorrangig erwogen werden.9
Die aktuelle neurobiologische Interpretation der Ejaculatio praecox weist auf eine verminderte serotonerge Übertragung. Daher werden off-label das stark serotonerg wirkende Trizyklikum Clomipramin (ANAFRANIL, Generika) sowie SSRI angewandt und in der amerikanischen Leitlinie ebenfalls empfohlen.9 Nach einer Metaanalyse,12 die 43 Studien mit Clomipramin und SSRI bis 2003 einschließt, verzögern diese Antidepressiva die vorzeitige Ejakulation signifikant. Beispielsweise erhöht Paroxetin (SEROXAT, Generika) täglich eingenommen die IELT-Zeit 8,8fach.7,12 Werden nur qualitativ gute Studien ausgewertet, verringert sich allerdings der analysierte Effekt.12 Zudem sind - auch wenn sie häufig niedrig dosiert werden - die SSRI-typischen Störwirkungen zu bedenken.


Die bescheidene Zunahme gegenüber Plazebo um 1 min bis 1,6 min ist offensichtlich noch zu hoch gegriffen: Wird die nicht vorhandene Normalverteilung der Daten, die bereits aus früheren Studien zu SSRI bekannt war,7 in der statistischen Auswertung berücksichtigt, fällt der Vorteil mit einer Zunahme von 0,7 min bis 1,1 min (geometrisches Mittel) noch geringer aus.19

Auch die sekundär erfassten subjektiven Parameter sprechen für einen geringen Effekt: So schätzen beispielsweise die Teilnehmer selbst die Kontrolle über die Ejakulation, die mit einer 5-Punkte Skala**24 (sehr schlecht, schlecht, ausreichend, gut, sehr gut) bewertet wird, als nur wenig verändert ein: Von eingangs im Mittel als "schlecht" wird sie unter Scheinmedikament weiterhin als "schlecht", unter Dapoxetin mit Werten zwischen "schlecht" und "ausreichend" wahrgenommen.20 Ähnlich sind die Effekte im Hinblick auf die Zufriedenheit.

**

PEP-Test = Premature Ejaculation Profile, Test mit vier Fünf-Punkte-Skalen zur Kontrolle von Ejakulation, zur Zufriedenheit, zur Belastung und zu Beziehungsproblemen.

Patienten sollen nach einer kleinen Beobachtungsstudie überwiegend die tägliche Einnahme wünschen,25 um die Spontaneität zu erhalten. Studien mit anderen SSRI deuten eine bessere Wirksamkeit bei kontinuierlicher Einnahme an.7,12,26 In einer vom Hersteller unabhängigen Studie mit 212 Teilnehmern wird daher die Einnahme von zweimal täglich 30 mg Dapoxetin über zwölf Wochen geprüft. Die mittlere IELT-Zeit verlängert sich von eingangs etwa 0,5 min unter diesem nicht zugelassenen Regime auf 0,9 min unter Plazebo und 3,2 min unter Dapoxetin.26

Zum direkten Vergleich mit einem anderen SSRI liegt eine Hersteller-unabhängige randomisierte plazebokontrollierte Studie mit 340 Teilnehmern vor, in der zwölf Wochen lang täglich eingenommenes Dapoxetin (zweimal 30 mg) im Vergleich zu Paroxetin (zweimal 10 mg) geprüft wird.27 Bei IELT-Werten eingangs zwischen 0,5 min und 0,7 min wird unter Plazebo ein Wert von 0,9 min erreicht, unter Dapoxetin von 3 min und unter Paroxetin mit 6,2 min eine gegenüber Dapoxetin signifikant längere IELT-Zeit (P = 0,01).27

STÖRWIRKUNGEN: Die unerwünschten Wirkungen von Dapoxetin entsprechen denen eines typischen SSRI: Am häufigsten muss mit Übelkeit gerechnet werden (nach 60 mg bei jedem Dritten) sowie mit Schwindel und Kopfschmerzen. Durchfall, Angst, Agitation, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, aber auch Somnolenz und Müdigkeit sind häufig.1,19,20 Die typischen sexuellen Störwirkungen der SSRI wie verminderte Libido und erektile Dysfunktion treten ebenfalls häufig auf, Ejakulationsversagen, Parästhesie des männlichen Genitals, Libidoverlust und Orgasmusstörungen gelegentlich.1

Kardiovaskuläre Störwirkungen (bis zu 9%) werden in den Publikationen überwiegend pauschal beschrieben.19,20 Hypertonie kommt häufig vor. Hypotonie, schwere Synkopen mit Bewusstseinsverlust, Sinusarrest und TIA sind beschrieben.1,19,20 Vor der Verordnung muss daher ein Orthostase-Test vorgenommen werden.1

Laut Fachinformation haben Studien keine eindeutigen Hinweise auf therapiebedingte Suizidalität ergeben.1 Neu eingenommene SSRI, Dosisänderungen und die auch unter Dapoxetin beschriebene Agitation bzw. Akathisie werden jedoch zumindest bei depressiven Patienten mit erhöhter Gefährdung in Verbindung gebracht (vgl. a-t 2005; 36: 1-2, 76). Während es nach Absetzen täglich eingenommenen Dapoxetins Hinweise auf Entzugserscheinungen gibt, soll dies bei Anwendung nach Bedarf nicht der Fall sein.1 Die zahlreichen zu beachtenden Wechselwirkungen komplizieren die Behandlung.

KOSTEN: Setzt man 12 Tabletten des verschreibungspflichtigen, vom Patienten zu bezahlenden Dapoxetin (PRILI-GY, 30 mg) als Monatsbedarf an, kostet dieser mit 136 € das 4fache bis 16fache von täglich eingenommenem - für die Indikation nicht zugelassenem - Paroxetin (SEROXAT 20 mg, 30 €/Monat; PAROXETIN-HORMOSAN 20 mg, 8 €/Monat).

 Der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Dapoxetin (PRILIGY) ist das erste in Deutschland bei vorzeitiger Ejakulation zugelassene Mittel.

 Bei Bedarf eingenommen verlängert Dapoxetin die Zeit bis zur Ejakulation gegenüber Plazebo im Mittel lediglich um rund eine Minute.

 Täglich eingenommene, niedrig dosierte Antidepressiva wie Clomipramin (ANAFRANIL, Generika) oder SSRI sind im indirekten Vergleich, Paroxetin (SEROXAT, Generika) auch im direkten Vergleich wirksamer, jedoch bei vorzeitiger Ejakulation nicht zugelassen. Angesichts der bekannten potenziellen Störwirkungen der SSRI bis hin zur Selbstmordgefährdung junger Erwachsener (a-t 2007; 38: 92-3) ist die Nutzen-Schaden-Bilanz unseres Erachtens hier negativ.

 Mit den üblichen SSRI-typischen Störwirkungen ist auch unter Dapoxetin zu rechnen. Eine Vielzahl von Wechselwirkungen und Kontraindikationen wie orthostatische Dysregulation oder psychische Erkrankungen schränken die Anwendbarkeit ein. Risiken im Hinblick auf Suizidalität oder Entzugssymptomatik sind aufgrund unzureichend veröffentlichter Daten nicht beurteilbar.

 Wir raten von der Anwendung des dürftig wirksamen und teuren SSRI ab.

 Unseres Erachtens sind Nutzen und Sicherheit für keine der bei der Ejaculatio praecox verfügbaren therapeutischen Maßnahmen hinreichend belegt. Eine Empfehlung können wir daher derzeit nicht abgeben.

 

 

(R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)

 

1

Janssen-Cilag: Fachinformation PRILIGY, Stand Apr. 2009

 

2

McMAHON, C.G. et al.: J. Sex. Med. 2008; 5: 1590-1606

 

3

CASSELS A.: CMAJ 2007; 177: 816

 

4

MOYNIHAN, R.: BMJ 2003; 326: 45-7

 

5

DUNN, K.M. et al.: J. Sex. Marital Ther. 2002; 28: 399-422

 

6

MERCER, C.H. et al.: BMJ 2003; 327: 426-7

 

7

WALDINGER, M.D. et al.: J. Sex. Med.: 2008; 5: 966-97

 

9

American Urological Association: Premature Ejaculation 2004, http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/pme/pme_2004.pdf

R

10

DINSMORE, W.W., WYLLIE, M.G.: BJU Int. 2009; 103: 940-9

 

11

McMAHON, C.G. et al.: BJU Int. 2006; 98: 259-72WALDINGER, M.D. et al.: Int. J. Impot. Res. 2004; 16: 369-81

M

12

WALDINGER, M.D. et al.: Int. J. Impot. Res. 2004; 16: 369-81

 

13

HAMILTON, C.L., CORNPROPST, J.D.: J. Chromat. 1993; 612: 253-61

 

14

NN: Drugs R D 2005; 6: 307-11

 

15

DAK: Schreiben vom 5. Juni 2009

 

16

Janssen-Cilag: Schreiben vom 5. Juni 2009

 

17

Johnson & Johnson;
http://files.shareholder.com/downloads/JNJ/638293156x0x286339/89a77001-9ce7-490f-92ad-e41dd8bb0104/Q12009pipeline.pdf

 

18

BETTOCCHI, C. et al.: Nature Clin. Pract. Urol. 2008; 5: 93-103

R

19

BUVAT, J. et al.: Eur. Urol. 2009; 55: 957-68

R

20

PRYOR, J.L. et al.: Lancet 2006; 368: 929-37

R

21

LEVINE, S.B. et al.: J. Sex. Med. 2007; 4: 64-101, zitiert in KAUFMAN, J.M. et al.: BJU Int. 2008; 103: 651-8

 

22

GIULANO, F. et al; http://www.eaumilan2008.org/typo3conf/ext/eau_abstracts/abstracts/Poster%20session%2028/465-Giuliano.pdf; Poster

R

23

Johnson & Johnson, Clinical Study report Synopsis, McMAHON, C.; Protocol No.: CR004228; http://download.veritasmedicine.com/PDF/CR004228_CSR.pdf

 

24

PATRICK, D.L. et al.: BJU Int. 2008; 103: 358-64

 

25

WALDINGER, M.D. et al.: J. Sex Med. 2007; 4: 1028-37

R

26

SAFARINEJAD, M.R.: Neuropsychopharm. 2008; 33: 1259-65

R

27

SAFARINEJAD, M.R.: Clin. Neuropharmacol. 2006; 29: 243-52

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