logo
logo
Die Information für Ärzte und Apotheker
Neutral, unabhängig und anzeigenfrei
bildprobeaboKein Abonnent? Das arznei-telegramm® finanziert sich ausschließlich über Abonnements.
Bestellen Sie ein Probeabo
vorheriger Artikela-t 2010; 41: 4, 13-4nächster Artikel
Therapiekritik

ZWEIFEL AN DEN DATEN ZU OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

Weltweit haben Regierungen den Neuraminidasehemmer Oseltamivir (TAMIFLU) einlagern lassen, der im Falle einer Grippepandemie Sekundärkomplikationen der Influenza und Hospitalisierungen verringern soll. Als wissenschaftliche Basis für diese Annahmen wird vor allem eine gepoolte Auswertung von zehn randomisierten Studien herangezogen, deren Autoren mit Ausnahme des Erstautors KAISER Angestellte oder bezahlte Berater des Oseltamivir-Anbieters Roche sind. Nach dieser Analyse reduziert der Neuraminidasehemmer Komplikationen der unteren Atemwege, die mit Antibiotika behandelt werden, um 55% und Hospitalisierungen um 59%.1 Auch ein 2006 publiziertes Cochrane-Review hatte Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen einen positiven Einfluss auf Grippekomplikationen bescheinigt und sich dabei auf die KAISER-Analyse gestützt.2 Dies wurde in einem Kommentar kritisiert, da acht der zehn eingeschlossenen Studien nicht vollständig veröffentlicht sind, diese jedoch entscheidend zu dem errechneten Nutzen beitragen.3 Bei kritischer Überprüfung der Daten stellt die Cochrane-Gruppe fest, dass durch das von KAISER gewählte statistische Verfahren ein systematischer Fehler entstanden ist. Sie bemühen sich daher für eine eigene Analyse um die individuellen Patientendaten, die sie jedoch nicht erhalten. Das aktuelle Update des Cochrane-Reviews berücksichtigt die KAISER-Analyse daher nicht. Ein signifikanter Einfluss auf Influenzakomplikationen lässt sich für Oseltamivir nun nicht mehr nachweisen (Risk Ratio 0,55; 95% Konfidenzintervall 0,22-1,35).4

Die Bemühungen der Cochrane-Arbeitsgruppe, die vom British Medical Journal und dem britischen Fernsehsender Channel 4 unterstützt werden, bringen allerdings einige Ungereimtheiten zutage: Die angeschriebenen Autoren der beiden vollständig publizierten Studien wie auch der Abstracts und der KAISER-Analyse selbst geben an, sofern sie überhaupt antworten, die Rohdaten nicht zu haben und verweisen auf Roche. Der Erstautor des Abstracts der mit Abstand größten Studie erklärt sogar, überhaupt nicht in die Studie involviert gewesen zu sein.5,6 Beim Vergleich der Namen, die in den Publikationen genannt werden, mit denen auf Unterlagen für Behörden fallen ebenfalls Widersprüche auf. Zudem melden sich ehemalige Mitarbeiter einer Agentur für medizinische Kommunikation und geben an, als "Ghostwriter" (siehe Seite 1) unter anderem das Manuskript einer der beiden vollständig publizierten Oseltamivir-Studien7 geschrieben zu haben. Sie sollen von der Marketingabteilung von Roche eine Reihe von Schlüsselbotschaften erhalten haben, die im Text vorkommen mussten, beispielsweise zum großen Gesundheitsproblem Influenza und dass Oseltamivir die Antwort darauf sei.6

Auffällig ist auch, dass der Anteil der randomisierten Patienten, bei denen im Verlauf tatsächlich Influenza diagnostiziert wird, in allen Studien mit 46% bis 74% (im Mittel 68%) erstaunlich hoch ist. Da der Anteil der positiv getesteten Proben selbst bei hoher Influenzaaktivität üblicherweise nur bei 25% bis 35% liegt, besteht der Verdacht, dass die Einschlusskriterien strenger waren als in den Publikationen angegeben.8

Um die Behauptung eines Vorteils von Oseltamivir zu stützen, überlässt Roche der Cochrane-Gruppe neun Beobachtungsstudien als Beleg des tatsächlichen ("real world") Effekts. Das BMJ bittet zwei Statistiker um eine Bewertung. Ihr Fazit: Von einem realistischen Szenario könne nicht die Rede sein, da auch bei diesen Untersuchungen strenge Einschlusskriterien bestanden. Trotz teilweise beträchtlicher methodischer Mängel ließen die Studien die Schlussfolgerung zu, dass Oseltamivir Sekundärkomplikationen einer Influenza bei ansonsten gesunden Erwachsenen reduzieren könnte. Der absolute Nutzen für die Anwender sei jedoch sehr klein und klinisch vermutlich ohne Bedeutung.9

Die beiden Statistiker kritisieren, dass trotz breiter Anwendung des Neuraminidasehemmers nur in einer der überlassenen epidemiologischen Studien explizit dessen Sicherheit untersucht wird. Fragen tauchen zudem auch bei den Daten zu potenziellen Störwirkungen von Oseltamivir auf: Während die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA zwischen 1999 und 2007 insgesamt 1.805 Verdachtsberichte aus aller Welt zu unerwünschten Effekten dokumentiert, finden sich in der Datenbank von Roche allein zu neuropsychiatrischen Störwirkungen im gleichen Zeitraum 2.466 Berichte, von denen 562 (23%) als schwerwiegend eingestuft werden.8 Aus den FDA-Daten geht hervor, dass bei unter 20-Jährigen neuropsychiatrische Effekte wie Verhaltensauffälligkeiten oder Halluzinationen häufiger berichtet werden als aus der klinischen Erprobung bekannte Störwirkungen wie Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, nicht jedoch bei älteren Anwendern. Nach Schätzungen aus Japan könnten 3% der Kinder unter Oseltamivir Verhaltensauffälligkeiten entwickeln. Wenn dem so ist, bleibt die Frage, warum diese Störwirkung in Zulassungsstudien nicht aufgefallen ist.10

Roche betont, den Zulassungsbehörden die in der KAISER-Analyse ausgewerteten Studien überlassen zu haben. Diese bewerten den Nutzen von Oseltamivir jedoch sehr unterschiedlich: In Europa wird dem Neuraminidasehemmer zumindest bei ansonsten gesunden Erwachsenen, um die es in dem Cochrane-Review und der Auseinandersetzung mit Roche in erster Linie geht, eine Verringerung von Sekundärerkrankungen der unteren Atemwege, die mit Antibiotika behandelt werden, zugestanden.11 In der US-amerikanischen Produktinformation wird dagegen ausdrücklich darauf hingewiesen, dass nicht belegt ist, dass Oseltamivir bakterielle Komplikationen einer Influenza verhindert.12 Auch die Informationspolitik des Herstellers richtet sich offenbar nach dem Land, für das die Botschaften bestimmt sind: Auf der globalen Webseite von Roche wird der Nutzen hinsichtlich einer Reduktion antibiotisch behandelter Atemwegsinfekte und Hospitalisierungen unter Verweis auf die KAISER-Analyse hervorgehoben.13 Auf einer "ausschließlich für US-amerikanische Besucher" bestimmten Internetseite heißt es dagegen, dass nicht nachgewiesen sei, dass der Neuraminidasehemmer einen positiven Einfluss auf chronische oder akute respiratorische Erkrankungen einschließlich Pneumonien, Hospitalisierungen oder Influenza-assoziierte Todesfälle hat.14 Im Hinblick auf Risikopatienten, also Personen mit chronischen respiratorischen und/oder kardialen Vorerkrankungen sind sich die Zulassungsbehörden dagegen offenbar einig: Für diese ist ein Nutzen von Oseltamivir bei Sekundärkomplikationen der Influenza nicht nachgewiesen.11,12 Dies gilt übrigens auch für Immunsupprimierte.12

Gesundheitsbehörden mit Beratungsfunktion für Patienten und Fachkreise schätzen den Nutzen von Oseltamivir deutlich positiver ein: So behauptet das Robert Koch-Institut seit Jahren unverdrossen, dass Neuraminidasehemmer "einen statistisch signifikanten Schutz vor Hospitalisierung und tödlichem Verlauf" gewähren,15 obwohl die auf Anfrage als Beleg angeführten Quellen mehr als dürftig sind (a-t 2006; 37: 51). Auch die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) attestieren Oseltamivir, anders als die FDA, einen Einfluss auf Grippekomplikationen und berufen sich dabei auf die KAISER-Analyse.16

∎  Die wissenschaftliche Basis für die Erwartung, dass Oseltamivir (TAMIFLU) Sekundärkomplikationen einer Influenza und Hospitalisierungen verringert, lässt sich nicht halten: Zweifel bestehen sowohl auf Ebene der einzelnen, überwiegend nicht vollständig veröffentlichten Studien als auch hinsichtlich einer gemeinsamen Auswertung dieser Daten. Auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sieht keine Belege für einen Schutz vor Grippekomplikationen durch Oseltamivir - weder für Gesunde noch für chronisch Kranke oder Immunsupprimierte.

∎  Als nachgewiesener Nutzen des Neuraminidasehemmers bleibt derzeit nur die klinisch wenig relevante Verkürzung der Krankheitsdauer bei Gesunden um etwa einen Tag. Ob Oseltamivir hier aber Vorteile gegenüber einer symptomatischen Behandlung mit NSAR wie Azetylsalizylsäure (ASPIRIN, Generika) oder Parazetamol (BEN-U-RON, Generika) bietet, ist nicht untersucht.8

∎  Für Personen ab 65 Jahren und Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Vorerkrankungen sowie Kinder mit Asthma lässt sich nicht einmal ein Einfluss auf die Krankheitsdauer sichern (a-t 2005; 36: 62-3).11

∎  Die offenen Fragen zum Nutzen und zu den potenziellen Risiken von Oseltamivir machen erneut deutlich, wie wichtig es ist, dass Studien zentral registriert und nach Abschluss veröffentlicht werden (siehe Seite 1).

∎  Wie bei den Impfstoffen gegen Schweinegrippe wird klar, dass an Bestellung und Einlagerung von Arzneimitteln, die der öffentlichen Gesundheit dienen sollen, besondere Maßstäbe an die Absicherung von Nutzen und Schaden anzulegen sind. Hersteller und Behörden stehen in der Pflicht, die Nutzenbelege offenzulegen und die Öffentlichkeit nicht mit Meinungen von Experten abzuspeisen.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M1KAISER, L. et al.: Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1667-72
M2JEFFERSON, T. et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4; Stand Mai 2008
 3HAYASHI, K., in JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106
M4JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106 (8 Seiten)
 5GODLEE, F., CLARKE, M.: BMJ 2009; 339: b5351 (2 Seiten)
 6COHEN, D.: BMJ 2009; 339: b5387 (6 Seiten)
R7NICHOLSON, K.G. et al.: Lancet 2000; 355: 1845-50
 8DOSHI, P.: BMJ 2009; 339: b5164 (4 Seiten)
 9FREEMANTLE, N., CALVERT, M.: BMJ 2009; 339: b5248 (3 Seiten)
 10JEFFERSON, T. et al.: Lancet 2009; 374: 1312-3
 11Emea: Europ. Produktinformation TAMIFLU, Stand 23. Okt. 2009, zu finden unter
http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/ tamiflu/tamiflu.htm
 12Roche: US-amerik. Produktinformation TAMIFLU, Stand Aug. 2008
 13Roche: TAMIFLU Media Briefing; 7. Sept. 2009, zu finden unter http://www.roche.com
 14Roche: http://www.tamiflu.com/hcp/influenza/impact.aspx
 15RKI: Merkblätter für Ärzte - Influenza, Stand Dez. 2009
 16Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and Control of Influenza.
MMWR 2008; 57: RR-7
 *Vorversion am 22. Dezember 2009 als blitz-a-t veröffentlicht.

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 15. Januar 2010

Diese Publikation ist urheberrechtlich geschützt. Vervielfältigung sowie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen ist nur mit Genehmigung des arznei-telegramm® gestattet.

vorheriger Artikela-t 2010; 41: 4, 13-4nächster Artikel