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NEUES GICHTMITTEL: XANTHINOXIDASEHEMMER FEBUXOSTAT (ADENURIC)

Mit dem Xanthinoxidasehemmer Febuxostat (ADENURIC) kommt erstmals seit mehr als 40 Jahren ein neues Mittel zur Behandlung der chronischen Gicht in den Handel.1 Febuxostat ist zugelassen für Patienten mit Hyperurikämie und manifester Gicht wie Gichtarthritis oder Gichtknoten.2 Mittel der Wahl für diese Patienten ist der seit Jahrzehnten gebrauchte Xanthinoxidasehemmer Allopurinol (ZYLORIC, Generika). Die Therapie soll durch Senkung des Harnsäurespiegels unter den Sättigungspunkt (unter 6 mg/dl) Harnsäurekristalle auflösen und erneuter Kristallbildung vorbeugen.3 Nutzenbelege aus randomisierten kontrollierten Studien liegen dazu allerdings nicht vor,3,4 und der Zusammenhang zwischen Harnsäurespiegel und Gichtsymptomen gilt als nicht hinreichend geklärt.13 Allopurinol löst bei etwa 4% allergische Hautreaktionen aus und kann selten schwere Unverträglichkeitsreaktionen wie das potenziell lebensbedrohliche Hypersensitivitätssyndrom hervorrufen. Mittel der zweiten Wahl sind Urikosurika wie Benzbromaron (BENZBROMARON AL; a-t 2002; 33: 100, 105).3 In den USA wurde Febuxostat erst im dritten Anlauf zugelassen, weil in den ersten beiden Phase-III-Studien (FACT*, APEX*)5,6 ein gegenüber Allopurinol erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufgefallen ist.7

* APEX = Allopurinol- and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat
FACT = Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial

EIGENSCHAFTEN: Wie Allopurinol hemmt Febuxostat die Xanthinoxidase, die die Verstoffwechselung von Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure katalysiert, dem Endprodukt des Purinmetabolismus im menschlichen Körper. Der Hemmmechanismus von Febuxostat soll sich aber von dem von Allopurinol unterscheiden.8 Febuxostat ist zudem im Unterschied zu Allopurinol kein Purinderivat.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Der europäischen Zulassung liegen die beiden randomisierten Phase-III-Studien FACT (12 Monate)5 und APEX (6 Monate)6 zu Grunde, an denen insgesamt 1.834 Patienten mit Gicht und Harnsäurewerten von mindestens 8 mg/dl teilnehmen. Beide Studien vergleichen Febuxostat in den zugelassenen Dosierungen (tgl. 80 mg oder 120 mg) mit täglich 300 mg Allopurinol.** In der APEX-Studie gibt es zusätzlich eine Plazebogruppe und eine Gruppe mit täglich 240 mg Febuxostat. Die Allopurinoldosis wird hier zudem in der kleinen Subgruppe der Patienten mit Serumkreatinin über 1,5 mg/dl (4%; Ausschlusskriterium in FACT) auf täglich 100 mg reduziert. Ansonsten stimmen die Ausschlusskriterien im Wesentlichen überein, darunter sekundäre Hyperurikämie, Einnahme von Thiaziddiuretika, schwere Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen und Alkoholmissbrauch oder mehr als 14 Drinks pro Woche.5-9

** 300 mg pro Tag ist die meist verwendete Allopurinoldosis. In Leitlinien wird allerdings empfohlen, Allopurinol nach Ansprechen aufzudosieren.

In beiden Studien sind mehr als 90% der Teilnehmer Männer. Die im Durchschnitt 52 Jahre alten Patienten haben im Mittel seit mehr als zehn Jahren Gicht, die mittleren Harnsäurespiegel liegen bei knapp 10 mg/dl. Der mittlere Body-Mass-Index beträgt 33 kg/m2. Bei 44%4 bzw. 47%5 liegt ein Bluthochdruck vor, bei 10%4 bzw. 13%5 eine kardiovaskuläre Erkrankung, bei etwa 50% eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkung. 66% geben an, Alkohol zu trinken.5-9

Zu Beginn einer Behandlung der chronischen Gicht können Gichtanfälle zunehmen. Dies wird auf die Mobilisierung von Harnsäureablagerungen aus dem Gewebe bei sinkenden Harnsäurespiegeln zurückgeführt. Die Teilnehmer nehmen daher zusätzlich zur Studienmedikation acht Wochen lang prophylaktisch Naproxen (PROXEN, Generika; zweimal täglich 250 mg) oder Colchicin (COLCHICUM DISPERT u.a.; einmal täglich 0,6 mg) ein.5-8

Primärer Endpunkt ist der Anteil der Patienten mit Harnsäurespiegeln unter 6 mg/dl in den drei letzten monatlichen Messungen vor Studienschluss. Der Endpunkt wird in beiden Studien unter allen Febuxostat-Dosierungen (80 mg: 53%5 bzw. 48%6; 120 mg: 62%5 bzw. 65%6; 240 mg: 69%5) signifikant häufiger erreicht als unter Allopurinol (21%5 bzw. 22%6) oder Plazebo (0%).

51% bis 72% der Teilnehmer erleiden im Studienverlauf behandlungsbedürftige Gichtanfälle. Die Attacken kommen in den ersten Studienmonaten besonders unter den höheren Febuxostat-Dosierungen häufiger vor als unter Allopurinol (und unter Plazebo). In den ersten acht Wochen sind die Unterschiede signifikant. Zu Studienende nimmt die Rate in allen Verumgruppen, nicht aber unter Plazebo, tendenziell ab. Ein Vorteil von Febuxostat in den zugelassenen Dosierungen ist dabei jedoch nicht zu sichern. In beiden Studien brechen mehr Patienten in den Febuxostatgruppen die Therapie ab (26% bis 39%) als unter Allopurinol (21% bzw. 26%) oder Plazebo (25%). Die höhere Anfallsrate unter der Prüfsubstanz trägt zum Teil dazu bei.5-8

Eine in der dritten Zulassungsrunde in den USA eingereichte dritte Phase-III-Studie (CONFIRMS***) bleibt im europäischen Zulassungsdossier unberücksichtigt. An der sechsmonatigen, bislang nicht vollständig veröffentlichten Studie nehmen 2.269 Patienten mit ähnlichem Erkrankungsprofil wie in FACT oder APEX teil. Neben der 80-mg-Dosierung wird in CONFIRMS die hierzulande nicht zugelassene Tagesdosis von 40 mg Febuxostat im Vergleich mit Allopurinol (300 mg, bei Niereninsuffizienz 200 mg) geprüft. Den primären Endpunkt, ein Harnsäurewert unter 6 mg/dl bei der letzten Messung, erreichen unter Febuxostat 45% (40 mg) bzw. 67% (80 mg), unter Allopurinol 42% der Patienten. Die 40-mg-Dosierung ist Allopurinol nicht unterlegen.7,9

*** CONFIRMS = keine Herleitung auffindbar

Vergleichsstudien mit Gichtmitteln der zweiten Wahl finden wir nicht.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen in den ursprünglichen Phase-II- und -III-Studien einschließlich Extensionsstudien gehören Kopfschmerzen (Febuxostat [zugelassene Dosierungen] 6%, Allopurinol 7%), Durchfall (7%-8% versus 6%) und Übelkeit (3%-4% vs. 2%). Die Abbruchrate wegen unerwünschter Effekte ist in diesen Studien in den Febuxostatgruppen insgesamt mit 8% höher als unter Allopurinol (4%) oder Plazebo (3%). Insbesondere Abbruch wegen Leberfunktionsstörungen (1,6% vs. 0,9%) und Nierenfunktionsstörungen (0,5% vs. 0,2%) kommen unter der Neuerung häufiger vor als unter Allopurinol.7

Insgesamt soll sich die Häufigkeit von Leberschäden in FACT und APEX zwischen den Verumgruppen nicht unterscheiden. Anstieg der GPT auf mindestens das 3fache der oberen Norm kommt aber unter Febuxostat in den zugelassenen Dosierungen (4% bis 5%) häufiger vor als unter Allopurinol (2%).8 Vor und während der Behandlung wird empfohlen, die Leberfunktion zu überprüfen.2 Auffällig in Langzeitextensionsstudien ist zudem ein TSH-Anstieg unter Febuxostat bei 6% im Vergleich zu 3% unter Allopurinol.8 Die Häufigkeit eines Hautausschlags unterscheidet sich nicht (in FACT und APEX unter den zugelassenen Febuxostatdosierungen 7% bis 8%, Allopurinol 8%).8 Schwerwiegende Hautschäden oder ein Hypersensitivitätssyndrom wurden unter Febuxostat im Studienprogramm nicht beobachtet, unter Allopurinol ein schwerwiegender Hautausschlag.8,10

In FACT und APEX ergibt sich für Febuxostat ein Risikosignal hinsichtlich vermehrter kardiovaskulärer Komplikationen. Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzstillstand oder kardiovaskulär bedingter Tod treten unter der Neuerung mit 1,3 pro 100 Patientenjahre häufiger auf als unter Allopurinol (0,3).8 Die CONFIRMS-Studie, in der kardiovaskuläre Komplikationen prospektiv erfasst und verblindet evaluiert werden, bestätigt dieses Risikosignal nicht. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse treten unter täglich 40 mg Febuxostat bei 0,1% auf,**** unter der 80-mg-Dosierung und Allopurinol gleich häufig bei jeweils 0,4%.7 Bei gemeinsamer Auswertung aller Phase-III-Studien sind laut US-amerikanischer Fachinformation Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingter Tod unter täglich 80 mg Febuxostat mit 1,1 pro 100 Patientenjahre nach wie vor häufiger als unter Allopurinol mit 0,6.11 Weitere Daten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat werden laut Anbieter in einer 3-Jahres-Studie erhoben.12 Bei koronarer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz wird das Mittel nicht empfohlen.2

**** nach Reklassifizierung durch FDA-Reviewer7

LEITLINIEN: Das britische NICE***** empfiehlt Febuxostat nur für Patienten mit Allopurinolunverträglichkeit, die so schwer ist, dass das Mittel abgesetzt werden muss oder nicht hinreichend aufdosiert werden kann.13 Aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur ist eine Kreuzreaktion unter Febuxostat bei Patienten mit schwerwiegender Allopurinolunverträglichkeit in der Vorgeschichte nicht unbedingt zu erwarten. Empirische Daten zur Sicherheit von Febuxostat in diesen Situationen gibt es allerdings kaum. Drei Patienten mit Magen-Darm-Unverträglichkeit und drei mit Hautausschlag unter Allopurinol (Schweregrad unklar) haben laut Hersteller an einer Dosisfindungsstudie teilgenommen und Febuxostat ohne relevante Störwirkungen vertragen.10

***** NICE = National Institute for Health and Clinical Excellence

KOSTEN:Febuxostat (ADENURIC) wird mit monatlich 42,40 € bei einer Tagesdosis von 80 mg für knapp das 10fache eines preisgünstigen Allopurinolgenerikums angeboten (z.B. ALLOPURINOL ABZ, monatlich 4,30 € bei einer Tagesdosis von 300 mg).

∎  Der Xanthinoxidasehemmer Febuxostat (ADENURIC) senkt in den zugelassenen Dosierungen die Harnsäure bei Gichtpatienten stärker als Allopurinol (ZYLORIC, Generika) in fixer Dosierung von täglich 300 mg.

∎  Ob Febuxostat langfristig besser vor Gichtanfällen oder anderen Manifestationen der Gicht schützt, ist nicht bekannt.

∎  In den ersten Einnahmemonaten geht die stärkere Harnsäuresenkung unter Febuxostat mit häufigeren Gichtanfällen einher.

∎  Das Störwirkungsprofil von Febuxostat ähnelt dem von Allopurinol. Häufigere Leberschäden fallen auf. Ein Verträglichkeitsvorteil ist nicht belegt.

∎  Ob Febuxostat im Hinblick auf seltene schwere Unverträglichkeitsreaktionen einen Vorteil gegenüber Allopurinol bietet, lässt sich derzeit nicht beurteilen.

∎  Aus zwei Phase-III-Studien ergibt sich für Febuxostat der Verdacht auf vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse, der in einer dritten größeren Phase-III-Studie nicht bestätigt, aber auch nicht hinreichend ausgeräumt wird.

∎  Derzeit sehen wir für das teure Febuxostat strikten Reservestatus für Patienten mit sicherer Behandlungsindikation (manifeste Gicht), bei denen Allopurinol abgesetzt werden muss oder nicht ausreichend aufdosiert werden kann und bei denen die älteren Reservemittel nicht in Betracht kommen. Um den Kenntnisstand zu erweitern, sollte der Verlauf bei Patienten, die nach schwerer Allopurinolunverträglichkeit auf Febuxostat umgestellt werden, dokumentiert werden. Diese Fragestellung wäre endlich einmal ein sinnvolles Thema für eine Anwendungsbeobachtung.

  (R = randomisierte Studie)
 1Scrip 2008; Nr. 3339: 24
 2Berlin-Chemie: Fachinformation ADENURIC, Stand Dez. 2009
 3ZHANG, W. et al.: Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 1312-24
 4UNDERWOOD, M.: Clin. Evid. 2008; 11: 1120
R5BECKER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2450-61
R6SCHUMACHER, H.R. et al.: Arthritis Rheum. 2008; 59: 1540-8
 7FDA/CDER: Med. Review Febuxostat, Stand Dez. 2008
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/021856s000_ MedR_P1.pdf bis ... P5.pdf
 8EMA: Europ. Bewertungsbericht (EPAR) ADENURIC, Stand Mai 2008;
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/adenuric/H-777-en6.pdf
 9JOSEPH-RIDGE, N.: Diavortrag, Advisory Committee Meeting 24. Nov. 2008;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4387s1-02-Takeda.pdf
 10FDA/CDER: Transcript, Advisory Committee Meeting 24. Nov. 2008; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/transcripts/2008-4387t-01-part1.pdf bis ...part3.pdf
 11Takeda: US-amerikanische Produktinformation ULORIC (Febuxostat), Stand Febr. 2009
 12Berlin-Chemie: Schreiben vom 1. März 2010
 13National Institute for Health and Clinical Excellence: Febuxostat for the management of hyperuricaemia in people with gout, Dez. 2008;
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA164Guidance.pdf

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 12. März 2010

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