a-t 2010; 41: 118

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ERHÖHT TIOTROPIUM-ZUBEREITUNG SPIRIVA RESPIMAT DIE STERBLICHKEIT?

Seit 2002 ist das Anticholinergikum Tiotropium (SPIRIVA) als Pulver zur einmal täglichen Inhalation von 18 µg bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) im Handel (a-t 2002; 33: 74-5). Der Verdacht auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, der in Metaanalysen kleinerer Studien mit Tiotropiumbromid aufgekommen war, wurde durch die 6.000 Patienten umfassende vierjährige UPLIFT*-Studie nicht bestätigt (a-t 2008; 39: 108 und 111).1 Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA sah vergangenes Jahr mit großer Mehrheit die Sicherheitsdaten der UPLIFT-Studie als überzeugend an und hielt weitere Studien dazu für verzichtbar.2

Seit 2007 ist in der EU eine zweite Tiotropium-Zubereitung zugelassen: eine Lösung, die mit einem neuartigen Inhalationsgerät, dem RESPIMAT, inhaliert wird (SPIRIVA RESPIMAT). Wegen besserer Lungenverfügbarkeit sollen pro Dosis nur 5 µg erforderlich sein. In zwei einjährigen plazebokontrollierten Zulassungsstudien zu SPIRIVA RESPIMAT mit insgesamt 1.990 COPD-Patienten kommt es zu einer numerisch bzw. signifikant höheren Mortalität unter Verum, und zwar sowohl unter täglich 5 µg als auch unter der nicht zugelassenen doppelten Dosis. Ein Teil des Ungleichgewichts erklärt sich dadurch, dass die Patienten der Plazebogruppen häufiger vorzeitig ausgeschieden sind und Todesfälle bei Studienabbrechern wegen fehlender Nachbeobachtung ursprünglich nicht erfasst wurden. Die Ergebnisse einer post hoc durchgeführten Nachbeobachtung aller ausgeschiedenen Patienten schwächen die Unterschiede etwas ab, heben sie aber nicht auf. Bei gepoolter Analyse aller vollständig nachbeobachteten Patienten in beiden Studien (98%) ergibt sich für die 5-µg-Dosis ein relatives Sterberisiko (RR) von 1,6 (95% Konfidenzintervall [CI] 0,7-3,6), für die 10-µg-Dosis von 1,9 (95% CI 0,9-4,3). Ein ähnliches Ungleichgewicht wird Anfang 2009 in einer weiteren plazebokontrollierten Einjahresstudie beobachtet, an der 3.991 COPD-Patienten teilnehmen und in der ausschließlich die zugelassene 5-µg-Dosis geprüft wird. Die Sterblichkeit wird prospektiv auch bei den Studienabbrechern bis zum geplanten Abschluss nachbeobachtet. Das relative Sterberisiko in der Verumgruppe beträgt 1,29 (95% CI 0,87-1,92).3,4

Eine hinreichende Erklärung für die Befunde fehlt. Aus einer nachträglichen Subgruppenanalyse der großen Einjahresstudie ergeben sich jedoch Hinweise auf ein erhöhtes Sterberisiko von Patienten mit kardialen Erkrankungen und vor allem mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte3 – ein Effekt, der mit dem anticholinergen Wirkmechanismus vereinbar wäre. Eine mögliche Gefährdung durch SPIRIVA RESPIMAT im Vergleich zum herkömmlichen SPIRIVA könnte darin begründet sein, dass die systemischen Konzentrationen und die Spitzenspiegel unter der Neuerung etwas höher sind.5 Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte sieht „mögliche Überdosierungstendenzen beim RESPIMAT”.6

In die Fachinformation zu SPIRIVA RESPIMAT ist jetzt ein Hinweis auf die Zunahme der Sterblichkeit und ein Warnhinweis für Patienten mit Rhythmusstörungen in der Vorgeschichte aufgenommen worden.7 Hersteller Boehringer Ingelheim führt seit Mai 2010 einen randomisierten plazebokontrollierten Vergleich zwischen den beiden Tiotropium-Zubereitungen durch, an dem 17.000 Patienten teilnehmen sollen und dessen Abschluss für Ende 2013 erwartet wird.8

 Aus drei Einjahresstudien mit der neuen Tiotropium-Zubereitung SPIRIVA RESPIMAT ergibt sich das Risikosignal einer erhöhten Sterblichkeit.

 Besonders kardial vorgeschädigte Patienten und Patienten mit Herzrhythmusstörungen könnten gefährdet sein.

 Die Bedenken gelten beim derzeitigen Kenntnisstand nicht für das Tiotropium-Inhalationspulver (SPIRIVA 18 Mikrogramm), das sich in der großen mehrjährigen UPLIFT-Studie als sicher gezeigt hat.

 Die Unterschiede zwischen den Tiotropiumprodukten beruhen möglicherweise auf einer größeren systemischen Verfügbarkeit von Tiotropium aus SPIRIVA RESPIMAT.

 Bis zum Nachweis der Sicherheit von SPIRIVA RESPIMAT raten wir von der Anwendung dieser Tiotropiumzubereitung ab.

  (R =randomisierte Studie)
R  1 TASHKIN, D.P. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1543-54
2 FDA: Summary Minutes of the Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee, 19. Nov. 2009; http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-Allergy DrugsAdvisoryCommittee/UCM196995.pdf
3 FDA: Briefing Document Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meeting, 19. Nov. 2009; http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM190463.pdf
4 FDA: Transcript Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee, 19. Nov. 2009; http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees MeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM198006.pdf
5 Boehringer Ingelheim: Briefing Document Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meeting, 19. Nov. 2009; http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees MeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM190466.pdf
6 BfArM: Schreiben vom 13. Okt. 2010
7 Boehringer Ingelheim, Pfizer: Fachinformation SPIRIVA RESPIMAT, Stand Aug. 2010
8 Boehringer Ingelheim: Comparison of Tiotropium in the Handihaler versus the Respimat in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Stand 18. Okt. 2010; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01126437

* UPLIFT = Understanding the Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium
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