logo
logo
Die Information für Ärzte und Apotheker
Neutral, unabhängig und anzeigenfrei
bildgeschenkaboVerschen­ken Sie ein Abo des arznei-telegramm® – die unabhängige Arzneimittelinformation für Ärzte und Apotheker.
Hier geht es zum
Bestell­formular
.erste Seite a-t 2011; 42: 33-5nächster Artikel
Im Blickpunkt

SURROGATENDPUNKTE ZUR NUTZENBEWERTUNG IN DER ONKOLOGIE

Nach einer italienischen Erhebung aus dem Jahr 2005 werden nur 7% der Arzneimittel zur Therapie solider Tumoren in 27 Anwendungsgebieten von der EMA* auf der Basis einer Verbesserung des Überlebens zugelassen.1 In den übrigen Fällen sind Effekte auf Parameter des Tumoransprechens die Grundlage. Das seit Anfang 2011 geltende AMNOG*2,3 sieht jetzt eine frühe Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vor, auf deren Basis die Preise festgesetzt werden, die von den Gesetzlichen Krankenversicherungen erstattet werden. Unter Nutzen werden patientenrelevante therapeutische Effekte verstanden: Verbesserung des Gesundheitszustands, Verkürzung der Krankheitsdauer, Verlängerung des Überlebens, Verringerung von Nebenwirkungen oder Verbesserung der Lebensqualität. Die frühe Nutzenbewertung, die im ersten Jahr nach Zulassung eines Arzneimittels vorgenommen werden muss, hat die Diskussion um die Validierung von Surrogaten in der Onkologie neu belebt.

* EMA = European Medicines Agency, die europäische Arzneimittelbehörde
AMNOG = Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz

Mit der Messung von Effekten auf Surrogatendpunkte - kurz Surrogate - wird in der medizinischen Forschung versucht, patientenrelevante Effekte vorherzusagen. Surrogate dienen also als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte.4,5 Beispiele sind Laborbefunde wie Cholesterin- oder HbA1c-Werte, Befunde bildgebender oder apparativer Untersuchungen oder in der Onkologie Parameter des Tumoransprechens. Die Idee, patientenrelevante Effekte von Arzneimitteln anhand der Wirkung auf Surrogate bestimmen zu wollen, ist grundsätzlich nachvollziehbar: Surrogate reagieren schneller auf Behandlungen, sind oft einfacher zu bestimmen und erlauben geringere Patientenzahlen und Laufzeiten für Studien.4,6 Welche fatalen Fehlschlüsse jedoch drohen, wenn ein Nutzen für Patienten allein aus Effekten auf Surrogate abgeleitet wird, ist aus vielen Beispielen bekannt: Antiarrhythmika wie Flecainid (TAMBOCOR, Generika) reduzieren nach Infarkt effektiv Extrasystolen, erhöhen aber die Sterblichkeit (a-t 1992; Nr. 6: 54-6),7 unter Fluoriden nimmt die Knochendichte, aber auch die Zahl extravertebraler Frakturen zu (a-t 1991; Nr. 1: 3),8 Rosiglitazon (a.H.: AVANDIA u.a.) senkt den HbA1c-Wert, steigert aber die Infarktrate (a-t 2007: 38: 61-2).9 Die Auflistung ließe sich problemlos erweitern.10

Bemühungen, die Aussagekraft von Surrogaten für die Vorhersage patientenrelevanter Effekte zu validieren, sind nicht neu.11 In epidemiologischen Studien gefundene Assoziationen zwischen Surrogat und patientenrelevantem Endpunkt allein reichen hierfür nicht aus. Als zentral für die Validität von Surrogaten galt bisher, dass eine starke, unabhängige und konsistente Assoziation zwischen Surrogat und patientenrelevantem Endpunkt bestehen muss, durch randomisierte Studien eine starke statistische Korrelation des Effekts auf das Surrogat mit dem Effekt auf patientenrelevante Endpunkte belegt sein muss und dass diese Korrelation in randomisierten Studien für verschiedene Arzneimittelklassen nachweisbar ist.4,11

In der Onkologie ist die Befürchtung, schwerkranken Patienten neue, möglicherweise wirksame Therapien vorzuenthalten, besonders verbreitet. Vor allem durch die Entwicklungen so genannter zielgerichteter ("targeted") Tumortherapien werden in den nächsten Jahren weitere spezifische Antikörper und so genannte kleine Moleküle ("small molecules", meist Tyrosinkinase-Inhibitoren) in den Markt drängen.12 Der G-BA hat deshalb im Herbst 2010 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) damit beauftragt, die Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie zu bewerten. Speziell sollte untersucht werden, welche Parameter des Tumoransprechens (siehe Tabelle) valide Surrogate für patientenrelevante Endpunkte sein könnten.13

Der kürzlich publizierte IQWiG-Bericht15 sichtet und bewertet in einem allgemeinen methodischen Teil den derzeitigen Wissensstand zur Validierung von Surrogaten. Er findet mehrere adäquate, auch in der Praxis erprobte methodische Verfahren, die in Übersichten ausführlich dargestellt sind.16-18 Ein Verfahren der Wahl gibt es bisher nicht. Am häufigsten angewandt und auch vom IQWiG präferiert werden aber korrelationsbasierte Verfahren, die die Vorhersagekraft von Änderungen des Surrogats unter einer Intervention für Änderungen klinischer Endpunkte statistisch überprüfen. Hierzu sind meist umfangreiche Daten nötig, vorzugsweise Metaanalysen mit den individuellen Patientendaten aus mehreren randomisierten Studien hoher Ergebnissicherheit, die sowohl Änderungen des Surrogats als auch des patientenrelevanten Endpunkts systematisch erfassen. Anders als andere Autoren4,11 hält das IQWiG aber den Vorhersagewert eines Surrogats für einen klinischen Endpunkt weder zwischen verschiedenen Erkrankungen oder Stadien einer Erkrankung noch zwischen verschiedenen Arzneimitteln oder auch nur innerhalb einer Arzneimittelklasse für problemlos übertragbar.15

Bei der Anwendung korrelationsbasierter Verfahren schlägt das IQWiG ein stufenweises Vorgehen vor. Wenn überhaupt Untersuchungen zur Validierung eines Surrogats vorliegen, wird in einem ersten Schritt ihre Aussagesicherheit bewertet. Kriterien hierfür sind Transparenz der Datengrundlage, Eingrenzung der Indikationen und Interventionen, Klarheit der Endpunktdefinitionen sowie Analysen zur Robustheit und Übertragbarkeit der Ergebnisse der Validierungsstudien. Für eine hohe Aussagesicherheit müssen sie vollständig erfüllt sein.15

Bei Validierungsstudien mit hoher Aussagesicherheit hängt die Vorhersagekraft des Surrogats dann von der Stärke der Korrelation zwischen Surrogateffekt und klinischem Effekt ab. Bei einer hohen Korrelation mit Lage des 95%-Konfidenzintervalls (CI) des Korrelationskoeffizienten oberhalb von 0,85 belegt ein Effekt auf das Surrogat nach dem IQWiG-Konzept auch einen klinischen Effekt. Bei niedriger Korrelation mit Lage des 95%-CI des Koeffizienten unterhalb von 0,70 taugt das Surrogat nicht für Nachweise klinischer Effekte.15

Bei mittlerer Korrelation zwischen Surrogateffekt und klinischem Effekt mit Koeffizienten zwischen 0,70 und 0,85 dient, soweit verfügbar, der so genannte Surrogat-Schwellen-Effekt (STE**) als Entscheidungshilfe. Das noch neue STE-Konzept basiert auf Metaregressionsanalysen vorhandener Studiendaten. Der STE stellt den minimalen Effekt auf das Surrogat dar, der nachgewiesen sein muss, damit ein Effekt auf den klinischen Endpunkt noch als belegt angesehen werden kann.19 Wenn das 95% CI des Surrogateffekts in einer Studie oberhalb des STE liegt, kann laut IQWiG-Bericht auch bei mittlerer Korrelation zwischen Surrogat- und klinischem Effekt noch auf einen klinischen Effekt geschlossen werden.15

** STE = Surrogate Threshold Effect

Liegen für das Surrogat nur Validierungsstudien mit eingeschränkter Aussagesicherheit vor, können Surrogateffekte höchstens Hinweise auf klinische Effekte geben und dies auch nur dann, wenn die Korrelation zwischen Surrogat- und klinischem Effekt hoch ist oder wenn bei mittlerer Korrelation der Surrogateffekt größer ist als der STE. Ist die Aussagesicherheit der Validierungsstudien für das Surrogat noch geringer, nämlich nur mäßig, können Surrogateffekte allenfalls Anhaltspunkte für klinische Effekte liefern. Fehlen Validierungsstudien ganz oder ist ihre Aussagesicherheit niedrig, bleibt der Vorhersagewert des Surrogats unklar. Das IQWiG begreift sein differenziertes und hier nur vereinfacht dargestelltes Bewertungsverfahren von Surrogaten als eine Art Kompromiss- und Diskussionsvorschlag, um trotz grundsätzlicher Bedenken gegen ihre Verwendung zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln doch noch handlungsrelevante Schlüsse auf der Basis von Surrogateffekten zuzulassen, wenn die geschilderten Kriterien erfüllt sind.15

Im zweiten Teil des Berichts überprüft das IQWiG unter Zugrundelegung seines Konzeptes die Validität von Parametern des Tumoransprechens auf das Überleben beim Mamma- und beim Kolonkarzinom. Zwar ergibt eine systematische Recherche für beide Tumorentitäten eine ausreichende Anzahl von Studien, die für die Validierung dieser Surrogate relevant sind. Keine besitzt jedoch überhaupt die nötige hohe Aussagesicherheit, um zu belegen, dass Parameter des Tumoransprechens wie krankheitsfreies Überleben (siehe Tabelle) oder Zeit bis zur Tumorprogression zur Vorhersage von Effekten auf das Überleben taugen. Wesentliche Gründe sind, dass für die Validierungsstudien keine systematische Datenrecherche erfolgte, Studien zu verschiedenen Indikationen (z.B. frühe, fortgeschrittene und metastasierte Erkrankungen) oder verschiedenen Interventionen (Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen) ohne Heterogenitätstests gepoolt wurden und Analysen zur Generalisierbarkeit fehlen.15

Beim Mammakarzinom korrelieren Surrogat- und klinische Effekte in Validierungsstudien zudem nur unzureichend. Das Ergebnis überrascht nicht: Beispielsweise zeigt eine Vielzahl von Studien mit Aromatase-Hemmern beim frühen Mammakarzinom gegenüber Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) zwar eine Verbesserung des krankheitsfreien, nicht aber des Gesamtüberlebens (siehe a-t 2009; 40: 56-9). Auch beim metastasierten Mammakarzinom ist bekannt, dass Ansprechraten, Zeit bis zur Tumorprogression und progressionsfreies Überleben nicht mit dem Einfluss auf das Gesamtüberleben parallel gehen.20 Das krankheits- bzw. das progressionsfreie Überleben haben beim Kolonkarzinom nach Auffassung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie eine hohe Vorhersagekraft für das Gesamtüberleben der Patienten.21 Hier findet das IQWiG für frühe oder nicht metastasierte Stadien in der Tat Validierungsstudien mit hoher Korrelation zwischen den Effekten auf das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben.22-25 Die Ergebnisse sind aber in sich24,25 und untereinander nicht konsistent.26,27 Bei fortgeschrittenen Stadien korrelieren in zwei Untersuchungen Effekte auf das progressionsfreie Überleben hoch mit dem Gesamtüberleben,23,28 in anderen hingegen nicht.22,29,30 Da die Validierungsstudien ohnehin keine hohe Aussagesicherheit aufweisen, stellen krankheitsfreies und progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des IQWiG auch beim Kolonkarzinom keine validierten Surrogate dar.15

Der IQWiG-Bericht verdeutlicht die methodische Komplexität und die Probleme der Validierung von Surrogaten. Da sich belastbare Vorhersagen auf klinische Effekte in der Regel nicht indikations- und interventionsübergreifend treffen lassen, sieht das Institut zudem gerade da besondere Schwierigkeiten, wo diese Vorhersagen am nötigsten gebraucht würden: bei neu zugelassenen Wirkstoffen. Selbst wenn umfangreiche Validierungsdaten für etablierte Arzneimittel bereits vorlägen, könnten diese allenfalls eine Hilfestellung bei der Nutzenbewertung neuer Wirkstoffe bieten.15 Ein Vertreter des US-amerikanischen National Cancer Institute bringt das Dilemma der Surrogatvalidierung auf den Punkt: Nötig wären große, lang dauernde und aufwändige Studien - also genau solche, die mit Surrogaten vermieden werden sollen.6

Zu betonen ist, dass sich der IQWiG-Bericht ausschließlich mit der Validierung von Surrogaten für das Überleben befasst. Gerade in der Onkologie können aber je nach Situation die Beschwerden der Patienten, ihre Lebensqualität und vor allem die Verträglichkeit der Therapie von zumindest gleichwertiger Bedeutung sein - Nutzenkriterien also, denen auch im AMNOG eine besondere Relevanz beigemessen wird.3 Wie diese mit Hilfe von Surrogaten verlässlich erfasst und gegeneinander abgewogen werden können, ist überhaupt nicht erkennbar. Neben dem Gesamtüberleben bleiben Parameter für die Beschwerden und die Lebensqualität der Patienten die elementaren Endpunkte für eine verlässliche Nutzenbewertung von Krebsmitteln.31

Nach den Vorgaben der EMA, die für die Zulassung aller Krebsmittel zuständig ist, können "small molecules" und Antikörper zur Tumortherapie jedoch weiterhin auf der Basis von Effekten auf Surrogate zugelassen werden.14,32 Mit großen Unsicherheiten im Hinblick auf Nutzen und Schaden in den Jahren nach Marktzulassung muss bei diesen Mitteln auch künftig gerechnet werden - trotz der Bemühungen und Zugeständnisse des IQWiG, auf der Basis von Surrogaten zu verlässlichen Aussagen zu kommen. Wir sehen es daher als Aufgabe und Pflicht der Hersteller an, vor Zulassung neuer Arzneimittel den grundsätzlichen patientenrelevanten Nutzen und die ausreichende Sicherheit adäquat zu belegen. Ausnahmen bedürfen unseres Erachtens einer stichhaltigen Begründung.

∎  Surrogate dienen als Ersatz für patientenrelevante Endpunkte. Einen patientenrelevanten Nutzen für Arzneimittel aus Effekten auf Surrogate abzuleiten, hat in der Vergangenheit häufig zu fatalen Irrtümern geführt.

∎  Ist mit adäquaten Methoden eine hohe Korrelation zwischen Änderungen des Surrogats und Änderungen des patientenrelevanten Endpunkts belegt, gelten Surrogate als validiert.

∎  Validierungsverfahren für Surrogate sind verfügbar, aber aufwändig und erfordern Metaanalysen randomisierter Studien. Ihre Ergebnisse sind in der Regel nur indikations- und interventionsspezifisch einzusetzen.

∎  Das Überleben, die Beschwerden und die Lebensqualität stellen die zentralen Kriterien zum Nachweis eines patientenrelevanten Nutzens insbesondere in der Onkologie dar.

∎  Parameter des Tumoransprechens wie krankheitsfreies oder progressionsfreies Überleben stellen nach derzeitigem Kenntnisstand zumindest bei soliden Tumoren keine validierten Surrogate dar.

∎  Gerade für die Nutzenbewertung neuer Onkologika bleiben Überleben und Lebensqualität die zentralen patientenrelevanten Kriterien.

∎  Zu fordern ist, dass ein patientenrelevanter Nutzen auch bei neuen Onkologika vor der Zulassung belegt wird. Ausnahmen bedürfen einer stichhaltigen Begründung.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 APOLONE, G. et al.: Br. J. Cancer 2005; 93: 504-09
2 Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der gesetzlichen Krankenversicherung
(Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz - AMNOG), vom 22. Dez. 2010 BGBl. I S. 2262 (Nr. 67); Geltung ab 1. Jan. 2011
http://www.buzer.de/gesetz/9579/index.htm;
3 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV;
vom 28. Dez. 2010 BGBl. I S. 2324 (Nr. 68); Geltung ab 1. Jan. 2011
http://www.gesetze-im-internet.de/bundesrecht/am-nutzenv/gesamt.pdf
4 BUCHER, H. C.: Internist 2008; 49: 681-7
5 WITTES, J. et al.: Stat. Med. 1989; 8: 415-25
6 SCHATZKIN, A. (2009): Validation/Qualification of Surrogate End points: A Cancer Perspective;
http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Research/ BiomarkersChronDisease/ValidationQualificationofSurrogateEndpointsACancerPerspective.pdf
R  7 ECHT, D.S. et al.: N. Engl. J. Med. 1991; 324: 781-8
R  8 RIGGS, B.L. et al.: N. Engl. J. Med. 1990; 322: 802-9
M  9 NISSEN, S.E. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2457-71
10 SVENSSON, S.: A collection of misleading surrogate end points;
http://www.healthyskepticism.org/news/2009/Apr09.pdf
11 BUCHER, H.C. et al.: JAMA 1999; 282; 771-8
12 WILHELM, C., NEUBAUER, A.: Internist 2008; 49: 581-92
13 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Beauftragung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), 19. Aug. 2010;
http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1174/2010-08-19-IQWIG-Endpunkte%20Onkologie.pdf
14 EMA: Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man, Dez. 2005;
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/12/WC500017748.pdf
15 IQWiG: Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie, Rapid Report vom 31. Jan. 2011;
https://www.iqwig.de/download/A10-05_Rapid_Report_Surrogatendpunkte_in_der_Onkologie.pdf
16 WEIR, J.C., WALLEY, R.J.: Stat. Med. 2006; 25: 183-203
17 MANGIAPANE, S., VELASCO-GARRIDO, M.: "Surrogatendpunkte als Parameter der Nutzenbewertung", 1. Aufl. 2009: DIMDI HTA-Bericht 91;
http://portal.dimdi.de/de/hta/hta_berichte/hta250_bericht_de.pdf
18 MOLENBERGHS, G. et al.: Stat. Methods Med. Res. 2010; 19: 205-36
19 BURZYKOWSKI, T., BUYSE, M.: Pharm. Stat. 2006; 5: 173-86
20 BURZYKOWSKI, T. et al.: J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1987-92
21 Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V.: Frühe Nutzenbewertung onkologischer Arzneimittel, Diskussionspapier, Nov. 2010;
http://www.g-ba.de/downloads/17-98-3003/DGHO.pdf
22 GREEN, E et al.: Stat. Methods Med. Res. 2008; 17: 477-86
23 BUYSE, M. et al.: Stat. Methods Med. Res. 2008; 17: 467-75
24 SARGENT, D.J. et al.: J. Clin. Oncol. 2007; 25: 4569-74
M  25 BURZYKOWSKI T. et al.: Lifetime Data Anal 2008; 14: 54-64
26 SARGENT, D.J. et al.: J. Clin. Oncol. 2005; 23: 8664-70
27 SERTDEMIR, Y., BURGUT, R.: Contemp. Clin. Trials 2009; 30: 8-12
28 BUYSE, M. et al.: J. Clin. Oncol. 2007; 25: 5218-24
29 MONTAGNANI, F. et al.: J. Clin. Oncol. 2009; 27: e132-3
30 TANG, P.A. et al.: J. Clin. Oncol. 2007; 25: 4562-8
31 Anonymus: Rev. Prescrire 2009; 29: 218-21
32 EMA: Methodological Considerations for Using Progression-Free Survival (PFS) as Primary Endpoint in Confirmatory Trials for Registration, Jan. 2008;
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/12/WC500017749.pdf

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 8. April 2011

Autor: Redaktion arznei-telegramm - Wer wir sind und wie wir arbeiten

Diese Publikation ist urheberrechtlich geschützt. Vervielfältigung sowie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen ist nur mit Genehmigung des arznei-telegramm® gestattet.

.erste Seite a-t 2011; 42: 33-5nächster Artikel