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Im Blickpunkt

KEIN ZUFALL: LIEFERENGPÄSSE BEI ARZNEIMITTELN NEHMEN ZU

"Wo ist das ganze Lorazepam geblieben?", fragt ein britischer Pharmazeut im September 2011 in The Lancet. In seiner Klinik ist parenterales Lorazepam (TAVOR i.v.; Pfizer) - immerhin eines der Standardmittel bei Status epilepticus - seit Mai 2010 nicht lieferbar.1 Dies ist kein Einzelfall. In Industrienationen wird zunehmend zum Problem, dass vor allem parenterale Arzneimittel, die in Kliniken benötigt werden, fehlen. Auch in deutschen Krankenhäusern häufen sich Lieferabrisse, auch Lorazepam i.v. ist betroffen. In den USA hat sich die Zahl zeitweise nicht erhältlicher Arzneimittel nach Angaben der Arzneimittelbehörde FDA seit 2006 verdreifacht,2 im Jahr 2010 waren es mehr als 200.3 Einige der in Deutschland aktuell nicht oder nur unregelmäßig erhältlichen Arzneimittel nennen wir in der Tabelle.

Die Ursachen für zum Teil Monate und sogar Jahre anhaltendes Lieferversagen sind vielfältig: Die Produktion gentechnisch bzw. biotechnologisch hergestellter Wirkstoffe, wie das zur Enzymersatztherapie bei Morbus GAUCHER verwendete Imiglucerase (CEREZYME) oder das Schilddrüsenhormon Thyrotropin alfa (THYROGEN), bzw. von Produkten mit besonderer Galenik, wie das pegylierte liposomale Doxorubicin-Zytostatikum CAELYX, ist kompliziert und oft zeitaufwändig. Die genannten Wirkstoffe werden zudem nur von einem Hersteller angeboten. Multinationale Konzerne bündeln die Herstellung zunehmend auf eine einzige Produktionsanlage und wollen damit den Bedarf weltweit decken. Kommt es zu Pannen, wie etwa bei der Firma Genzyme zur Kontamination von Produktionsanlagen durch Viren,4 oder bleibt die Ausbeute hinter den Erwartungen zurück, folgt unweigerlich Lieferversagen. Da aus Kostengründen Lagerbestände möglichst gering gehalten werden, sind die Reserven rasch erschöpft. Wer nur auf einen Produktionsstandort baut, kann zudem oft nicht flexibel auf zunehmende Nachfrage reagieren, etwa wenn Indikationen ausgeweitet werden oder konkurrierende Arzneimittel aufgrund von Qualitätsmängeln beziehungsweise Risikomaßnahmen seltener verordnet werden.

Für die reibungslose Versorgung mit Impfstoffen hält es das Paul-Ehrlich-Institut für wünschenswert, "dass mindestens zwei Hersteller an der Marktversorgung beteiligt sind".5 Dennoch gibt es bei einigen Vakzinen Versorgungsengpässe, vor allem bei saisonal benötigten Impfstoffen wie die gegen Grippe oder Frühsommermeningoenzephalitis (FSME).

Pharmahersteller kaufen Rohstoffe weitgehend auf dem Weltmarkt, aus Kostengründen häufig auch in Indien und China. Oder sie lassen dort das komplette Produkt herstellen. Das hat nicht nur lange Lieferwege mit allen Unabwägbarkeiten zur Folge, sondern erschwert auch die Qualitätskontrolle. Außereuropäische Firmen können aus Kapazitätsgründen allenfalls in großen Zeitabständen nach US-amerikanischen oder europäischen Standards kontrolliert werden, sodass mangelnde Produktqualität nicht auszuschließen ist. Besonders deutlich wurde dies vor drei Jahren, als ein chinesischer Lieferant, der sich selbst als "Weltmarktführer für Heparin und Pankreasenzyme" bezeichnete, Heparin vertrieben hat, das mit Billigsubstanzen gestreckt war. In der Folge wurde Heparin knapp. Auch waren allein in den USA mehr als 800 überwiegend schwere allergische Reaktionen und mehr als 80 Tote zu verzeichnen (a-t 2008; 39: 42-3 und 61-2).

Lieferschwierigkeiten konventioneller Basisarzneimittel insbesondere für den Klinikbedarf, von Adrenalin bis zu Suxamethoniumchlorid,3 können eine Folge des zunehmenden Preisdrucks sein: Bei insgesamt relativ geringen Produktionszahlen dürften solche Parenteralia, die meist ohnehin nur von wenigen Firmen hergestellt werden, zunehmend auch für Generikaanbieter ökonomisch uninteressant werden.6 Und ökonomische Gründe werden - zumindest in den USA - als Hauptgrund für Lieferversagen ausgemacht.7 Dort nehmen Lieferschwierigkeiten auch bei essenziellen Zytostatika insbesondere im Bereich der Generika drastisch zu.7,8

Lieferprobleme sind zu verschmerzen, wenn gleichwertige Alternativpräparate erhältlich sind. Fällt jedoch kurzfristig ein Präparat aus, für das echte Alternativen fehlen, entsteht für Ärzte und Apotheker beträchtlicher Mehraufwand, wenn sie nach Ausweichstrategien suchen müssen. Und Patienten können geschädigt werden, im Zuge von Umstellungen beispielsweise durch Dosierungsfehler.9 Auch Todesfälle infolge ausgebliebener Arzneimittellieferungen sind beschrieben.10 Weil Patienten wegen der anhaltenden Knappheit die Dosis des Enzyms Imiglucerase reduzieren oder die Therapie sogar zeitweise unterbrechen müssen, laufen sie Gefahr, dass sich ihre Erkrankung verschlechtert. Weniger bedenklich, aber ebenfalls mit zusätzlichem Beratungsaufwand verbunden, ist beispielsweise die mangelnde Lieferbarkeit von Patronen und Pens des Insulinanalogs Glulisin (APIDRA): Die Pen-gewohnten Anwender müssen nun konventionelle Spritzen verwenden und in Injektionstechnik angeleitet oder auf Pens mit anderem Insulin umgestellt werden.11 Hier bietet sich unseres Erachtens der Wechsel zu einem Humaninsulin an. Für den Mehraufwand, der mit Lieferdefiziten verbunden ist, kommen die Firmen nicht auf. Amerikanische Klinikapotheken beziffern den Aufwand in den Krankenhäusern allein für die USA auf über 260 Millionen US Dollar.3

Die Information über Ursachen und Ausmaß der Produktionsprobleme sowie mögliche Alternativen ist oft unzureichend, möglicherweise auch, weil Firmen Imageschäden oder behördliche Kontrollen befürchten. Die voraussichtliche Dauer des Lieferversagens wird - wenn überhaupt - eher optimistisch kurz angegeben. Manche hartnäckige Nichtlieferbarkeit stellt sich im Nachhinein als Vorbote einer nicht rechtzeitig kommunizierten Produktionseinstellung heraus. Leider ist es hierzulande bislang eher die Ausnahme, dass der Vertriebsstopp eines relevanten Arzneimittels rechtzeitig angekündigt wird, damit Neueinstellungen vermieden und bisherige Patienten langfristig umgestellt werden können. Positive Ausnahme ist unter diesem Aspekt die jüngst per Rote-Hand-Brief für April 2012 angekündigte Vertriebseinstellung der Hirudinvariante Lepirudin (REFLUDAN) zur Behandlung der Heparin-induzierten Thrombozytopenie.12

In den USA will die Arzneimittelbehörde FDA mit den Marktbeteiligten ein Frühwarnsystem für Lieferengpässe bei "medizinisch notwendigen" Arzneimitteln aufbauen,13 und der US-amerikanische Verband der Klinikapotheker (ASHS) informiert auf seinen Internetseiten über nicht lieferbare Medikamente und mögliche Alternativen.14 Wie in den USA besteht auch hierzulande keine rechtliche Verpflichtung, den Behörden Lieferdefizite mitzuteilen. Wünschenswert ist eine zentrale Erfassungsstelle für Arzneimittel mit Lieferdefizit, der die Hersteller so früh wie möglich Dauer und Gründe für relevante Lieferschwierigkeiten sowie alternative Therapiemöglichkeiten mitteilen müssen. Während das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) derzeit keinen Anhalt für ein wachsendes Problem erkennt,15 sieht der Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) Handlungsbedarf und will für Deutschland eine Datenbank nicht lieferbarer Präparate nach US-amerikanischem Vorbild aufbauen.16

… auch eine Folge von Rabattverträgen

Eine speziell deutsche Ursache für Lieferschwierigkeiten sind Rabattverträge. Krankenkassen erteilen Firmen den Zuschlag, ohne dass diese nachweisen müssen, dass sie ab Vertragsbeginn ausreichend lieferfähig sind. Die zu diesem Zeitpunkt rapide steigende Nachfrage führt zwangsläufig zu Problemen. So soll mit dem AOK-Rabattvertrag für METFORMIN ATID der Firma Dexcel der Bedarf innerhalb kürzester Zeit von 10 Millionen auf 50 Millionen Tabletten pro Woche gestiegen sein. Der Mehrbedarf musste zeitaufwändig per Schiff aus Indien herangeholt werden.21 Im Fall des Metoprolol-Präparates METOBETA RETARD musste das Präparat nach Vertragsabschluss erst noch produziert werden.22 Die langfristige Nichtlieferbarkeit des Rabattvertragarzneimittels hat in diesem Sommer zu mehrmonatigen Lieferverzögerungen und in Apotheken zu beträchtlichen personellen und finanziellen Mehrbelastungen geführt.

∎  Lieferschwierigkeiten von Arzneimitteln, insbesondere von Parenteralia, die vor allem in Kliniken benötigt werden, nehmen zu.

∎  Komplizierte und daher anfällige Herstellungsverfahren, Zentralisierung der Produktion, Einkauf von Rohsubstanzen oder Fertigarzneimitteln in Ländern mit unzureichend kontrollierten Produktionsanlagen, lange Transportwege, ökonomische Strategien u.a. tragen zu Lieferabrissen bei.

∎  Die Informationen über Dauer und Ursachen solcher Engpässe sowie über alternative Behandlungsstrategien sollten zentralisiert und transparent gemacht werden.

∎  Ein Frühwarnsystem fehlt, an das Hersteller melden müssen, sobald sich Lieferschwierigkeiten abzeichnen. Die Daten eines solchen Erfassungssystems sollten öffentlich zugänglich sein.

1 De MONTEVERDE-ROBB, D.J.S.: BMJ 2011; 343: 601
2 MITKA, M.: JAMA 2011; 306: 1069-70
3 KAAKEH, R. et al.: Am. J. Health-Syst. Pharm. 2011; 68: e13-21
4 Genzyme: Genzyme Reports Progress Related to Allston Plant, Pressemitteilung vom 25. Juni 2009;
http://us.generation-nt.com/genzyme-reports-progress-related-allston-plant-press-1614481.html
5 Paul-Ehrlich-Institut: Schreiben vom 31. Okt. 2011
6 COX, E. (FDA): "U.S. Drug Shortages", 2011
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM274561.pdf
7 GATESMAN, M.L., SMITH, T.J.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: online publ. am 31. Okt. 2011
8 CHABNER, B.A.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: online publ. am 31. Okt. 2011
9 HILL, J.M., REILLY, C.: FDLI'S Food and Drug Policy Forum. "Can the United States ensure an adequate supply of critical medications?" 2011; 1 (Issue 16); 24. Aug. 2011;
http://www.ashp.org/DocLibrary/Policy/DrugShortages/FDLI-Article-on-Drug-Shortages.aspx
10 CBS News: Drug shortages blamed in at least 15 deaths, 23. Sept. 2011
http://www.cbsnews.com/stories/2011/09/23/earlyshow/health/main20110587.shtml
11 Sanofi: Rote-Hand-Brief, 26. Sept. 2011;
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2011/20110926.pdf
12 Celgene: Rote-Hand-Brief, Okt. 2011;
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2011/20111024.pdf
13 FDA: FDA Works to Lessen Drug Shortage Impact. FDA Consumer Health Information, June 2011;
http://www.fda.gov/downloads/ForConsumers/ConsumerUpdates/UCM258173.pdf
14 American Society of Health-System Pharmacists: Drug Shortage Resource Center:
http://www.ashp.org/menu/PracticePolicy/ResourceCenters/DrugShortages.aspx
15 BfArM: Schreiben vom 14. Okt. 2011
16 HOPPE-TICHY, T. (ADKA): Schreiben vom 26. Okt. 2011
17 Janssen-Cilag: Rote-Hand-Brief vom 6. Sept. 2011;
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2011/20110906.pdf
18 Sanofi-Pasteur-MSD: Schreiben vom 4. Okt. 2011
19 Genzyme: Schreiben vom 30. Sept. 2011
20 Genzyme Europe: Schreiben an Fachkreise, 25. Juli 2011;
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con125968.pdf
21 MÜLLER, A.: Apotheke adhoc, 31. Mai 2011
http://www.apotheke-adhoc.de/Nachrichten/Apothekenpraxis/15358.html
22 EWERS, H. (Betapharm), nach RÜCKER, D.: Pharm. Ztg. 2011; 156: 2969

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 4. November 2011

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