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erste Seite a-t 2012; 43: 17-8nächster Artikel
Im Blickpunkt

OSELTAMIVIR (TAMIFLU): NUTZEN DES NEURAMINIDASEHEMMERS WEITER UNKLAR

Im Dezember 2009 wurden Zweifel an den Daten zum Einfluss des Neuraminidasehemmers Oseltamivir (TAMIFLU) auf Sekundärkomplikationen einer Influenza und Hospitalisierungen laut. Die wissenschaftliche Basis für einen angeblichen Nutzen von Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen stützt sich hier seit Jahren auf eine 2003 veröffentlichte und unter maßgeblicher Beteiligung des Anbieters Roche durchgeführte gepoolte nicht systematische Auswertung von zehn randomisierten Studien, von denen acht nicht vollständig veröffentlicht sind.1 Eine Cochrane-Arbeitsgruppe hatte dieser nach dem Erstautor auch als KAISER-Analyse bezeichneten Arbeit eine fehlerhafte statistische Auswertung bescheinigt.* Im Zuge der Bemühungen um die individuellen Patientendaten für eine eigene Analyse, die unter anderem vom British Medical Journal (BMJ) unterstützt wurden, stellte sich heraus, dass ein Teil der veröffentlichten Studien zu Oseltamivir von Ghostwritern geschrieben worden war (a-t 2010; 41: 4, 13-4). Trotz der publik gewordenen massiven Zweifel an der Validität der Daten wurde der Neuraminidasehemmer im Januar 2010 bei einem außerordentlichen Expertentreffen in die Liste der von der Weltgesundheitsorganisation WHO als "unentbehrlich" eingestuften Arzneimittel ("essential drugs") aufgenommen.2

Roche versprach damals, die kompletten Studienberichte** der zehn Studien der KAISER-Analyse für Ärzte und Wissenschaftler zugänglich zu machen.3 Tatsächlich aber überließ die Firma den Cochrane-Autoren für eine Aktualisierung ihres Reviews nur Teile der Studienberichte und keine individuellen Patientendaten. Ergänzende Daten zu diesen und weiteren Studien stammen von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA, die inzwischen auf Anfrage bestimmte Dokumente aus dem Zulassungsprozess herausgibt, und aus US-amerikanischen und japanischen Zulassungsunterlagen.

Nach der jetzt publizierten Aktualisierung des Reviews5 sind die Daten von 60% der Patienten aus Phase-III-Studien zur Influenzatherapie mit Oseltamivir niemals veröffentlicht worden, einschließlich der größten Studie mit mehr als 1.400 Teilnehmern (Publikationsbias). Zudem stimmen die publizierten Angaben beispielsweise zu Störwirkungen, insbesondere schwerwiegenden, teilweise nicht mit den Daten der Studienberichte überein. Vor allem aber stellen die Cochrane-Autoren fest, dass die in allen Studien primär analysierten Behandlungsgruppen aufgrund eines möglichen Selektionsbias nicht vergleichbar sind: Randomisiert wurden nämlich Personen mit grippeartigen Beschwerden, primär ausgewertet aber nur diejenigen, bei denen anschließend eine Influenza A oder B diagnostiziert wurde (definiert als mindestens Vervierfachung des Antikörpertiters und/oder Virusnachweis), ca. 60% bis 75% der Teilnehmer. Die Chance einer Influenzadiagnose ist unter Oseltamivir jedoch insgesamt signifikant geringer als unter Plazebo (Odds Ratio [OR] 0,83; 95% Vertrauensintervall [CI] 0,73-0,94), offenbar weil es seltener zu einem Anstieg des Antikörpertiters kommt (OR 0,79; 95% CI 0,70-0,90). Möglicherweise beeinträchtigt der Neuraminidasehemmer die Antikörperproduktion mit der Folge, dass in den Oseltamivirgruppen nur die Personen mit einer besonders starken Immunreaktion - also die mit der wahrscheinlich besseren Abwehrlage - als Influenza-infiziert erkannt und analysiert werden. Bei diesen Patienten könnte aber aus demselben Grund auch die Erkrankungsdauer verkürzt sein - unabhängig von Oseltamivir. Die Vermutung wird dadurch gestützt, dass in den Studien, in denen Influenzadiagnosen unter Oseltamivir seltener sind als unter Plazebo, der Therapieeffekt größer ist als in Studien, in denen die Influenzadiagnosen gleich verteilt sind.5

Mit der Begrenzung der Auswertung auf Patienten mit nachträglich bestätigter Influenzainfektion wird also nicht nur gegen das Intention-to-treat (ITT)-Prinzip verstoßen, sondern es handelt sich dabei um eine Subgruppenanalyse, bei der der Randomisierungseffekt nicht mehr erhalten ist. Als Konsequenz analysieren die Cochrane-Autoren den Behandlungseffekt nur in der Gesamtgruppe der Personen mit Influenza-ähnlichen Beschwerden - für die Praxis ohnehin die relevantere Analyse, da die Entscheidung für eine Behandlung vor der endgültigen Diagnose zu treffen ist: Oseltamivir verkürzt dann die Symptome im Mittel um 21 Stunden (-21,3 Stunden; 95% CI -29,6 bis -13,0). Ein Einfluss auf Krankenhauseinweisungen lässt sich nicht belegen (OR 0,95; 95% CI 0,57-1,61). Eine Analyse zum Effekt von Oseltamivir auf Grippekomplikationen in der Gesamtgruppe wird wegen fehlender Daten nicht durchgeführt.5 Da es dafür in den Studien keine standardisierten Diagnosekriterien gab und lediglich Sekundärerkrankungen registriert wurden, die nach Einschätzung der Prüfärzte eine Antibiotikabehandlung erforderten, sind die erhobenen Daten ohnehin wenig aussagekräftig (vgl. a-t 2005; 36: 62-3). Dies macht auch eine 2011 publizierte weitere Metaanalyse zu antibiotikapflichtigen Sekundärkomplikationen unter Oseltamivir wertlos, die als "unabhängige Reanalyse" bezeichnet wird, obwohl sie von Roche in Auftrag gegeben wurde, und die wie die KAISER-Analyse einen Vorteil des Neuraminidasehemmers ergibt.6

Die EMA diskutiert intern, in den kommenden Jahren die ihr vorliegenden Studienberichte nach Abschluss eines Zulassungsverfahrens öffentlich zugänglich zu machen.4,7 Die Behörde verfügt jedoch auch nicht über vollständige Unterlagen zu Oseltamivir - beispielsweise nicht über die Rohdaten der Studien - obwohl sie einen rechtlichen Anspruch darauf hat. Offenbar verlässt sie sich gänzlich auf die Analysen des Herstellers, während die US-amerikanische FDA auch individuelle Patientendaten berücksichtigt und eigene Auswertungen vornimmt.7 Dies dürfte die Diskrepanz hinsichtlich der Angaben zu Sekundärkomplikationen erklären: Die EMA übernimmt weitgehend die Ergebnisse der KAISER-Analyse und attestiert Oseltamivir einen positiven Effekt auf antibiotikapflichtige Komplikationen der unteren Atemwege.8 Die FDA kommt hingegen zu dem Schluss, dass ein Einfluss des Neuraminidasehemmers auf bakterielle Komplikationen nicht belegt ist.9 Ein kritischerer Ansatz der europäischen Zulassungsbehörde ist dringend erforderlich.

∎  Neun Jahre nach Markteinführung des Neuraminidasehemmers Oseltamivir (TAMIFLU) sind die Daten von 60% der in Phase-III-Studien untersuchten Patienten nach wie vor nicht veröffentlicht.

∎  Die Auswertung der für die Zulassung eingereichten Unterlagen einschließlich eines Teils der sehr ausführlichen Studienberichte ergibt jetzt deutliche Hinweise auf einen Selektionsbias: Die Ergebnisse in der bislang primär analysierten Subgruppe der Patienten, bei denen nach Randomisierung tatsächlich eine Influenza diagnostiziert wird, sind offenbar systematisch zu Gunsten von Oseltamivir verzerrt.

∎  Bei Intention-to-treat-Analyse aller Studienteilnehmer mit Verdacht auf Influenza lässt sich für den Neuraminidasehemmer lediglich eine Verkürzung der Grippebeschwerden um 21 Stunden belegen. Ein Einfluss auf Krankenhauseinweisungen ist nicht nachweisbar.

∎  Valide Daten, die eine Verringerung von Sekundärkomplikationen einer Grippe durch Oseltamivir belegen, fehlen weiterhin.

∎  Es bleibt dabei: Für die seit 2002 von der WHO empfohlene Einlagerung von antiviralen Mitteln wie Oseltamivir für den Fall einer Virusgrippe-Pandemie fehlt eine wissenschaftliche Basis.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M  1 KAISER, L. et al.: Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1667-72
2 WHO: Emergency Session of the Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines, 15. Jan. 2010; http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/emergency_ session/unedited_Emergency_report.pdf
3 Roche: BMJ 2009; 339: b5374 (8 Seiten)
4 DOSHI, P. et al.: BMJ 2012; 344; d7898 (8 Seiten)
M  5 JEFFERSON, T. et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children; Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1, Stand April 2011, Zugriff Febr. 2012
M  6 HERNÁN, M.A., LIPSITCH, M.: Clin. Infect. Dis. 2011; 53: 277-9
7 COHEN, D.: BMJ 2012; 344: e458 (5 Seiten)
8 Roche: Fachinformation TAMIFLU, Stand Nov. 2011
9 Roche (USA): US-am. Produktinformation TAMIFLU, Stand März 2011
10 KAISER, L., zit. nach: Neue Zürcher Ztg. vom 23. Dez. 2009

* KAISER selbst hat nach Bekanntwerden der massiven Zweifel an seiner Analyse behauptet, er habe "immer wieder gesagt, dass es zu wenig Daten gibt, die eine Reduktion schwerer Komplikationen eindeutig belegen".10 Gleichzeitig räumte er ein, seine Ergebnisse im Abstract der Publikation "ein wenig besser" dargestellt zu haben. "Aber Leser von wissenschaftlichen Publikationen schauen sich normalerweise auch die Daten an",10 so KAISER weiter.
** Studienberichte sind wesentlich umfangreicher (mehrere hundert bis mehrere tausend Seiten) als veröffentlichte Studien und enthalten ausführliche Informationen zu Hintergrund, Methodik, Ergebnissen und Diskussion der Ergebnisse sowie individuelle Patientendaten, Sicherheitsdaten mit detaillierten Fallberichten zu Störwirkungen, statistische Berechnungen und vieles mehr.4,5

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 10. Februar 2012

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