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erste Seite a-t 2012; 43: 33-4nächster Artikel
Im Blickpunkt

ORPHAN DRUG PIRFENIDON (ESBRIET)
... wenn der Nutzen gesetzlich verordnet wird

Mit dem Anfang 2011 in Kraft getretenen AMNOG* (vgl. a-t 2010; 41: 101-3) wurde die in anderen Ländern schon länger etablierte systematische frühe Nutzenbewertung aller neu zugelassenen Arzneimittel auch in Deutschland eingeführt. Da für die Zulassung von Arzneimitteln nach wie vor Wirksamkeitsnachweise anhand von Surrogatparametern wie Cholesterin oder Blutdruck, oft auch nur im Plazebovergleich, ausreichend sind, soll in der frühen Nutzenbewertung geklärt werden, ob die meist sehr teuren Neuerungen im Vergleich zur verfügbaren Standardtherapie klinische Vorteile wie Lebensverlängerung oder Verbesserung der Lebensqualität bieten und wie groß diese Vorteile gegebenenfalls sind. Das Ergebnis wirkt sich auf die Höhe des Preises aus, den die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) für ein neues Präparat bezahlt. Dank AMNOG erstattet die GKV die Kosten für das hochpreisige Me-too-Statin Pitavastatin (LIVAZO), für das keine Daten zum klinischen Nutzen aus randomisierten kontrollierten Studien vorliegen (a-t 2011; 42: 60-1), nur bis zur Höhe der für CSE-Hemmer üblichen Festbeträge (a-t 2011; 42: 73-4).

Eine Ausnahme hat der Gesetzgeber festgeschrieben: Bei den so genannten Orphan** Drugs, Arzneimittel für seltene Leiden, soll, zumindest wenn der Jahresumsatz 50 Mio. € nicht überschreitet, der Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt gelten.1 Wie fragwürdig diese Regelung ist, davon gibt das Mitte September 2011 eingeführte Orphan Drug Pirfenidon (ESBRIET), das bei idiopathischer Lungenfibrose angewendet werden soll, ein eindrückliches Beispiel.

Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronisch progredient verlaufende interstitielle Lungenerkrankung unklarer Ursache. Die mediane Lebenserwartung nach Diagnose wird auf drei bis fünf Jahre geschätzt.2,3 Arzneimittel mit hinreichend nachgewiesenem Nutzen gibt es für die Erkrankung bisher nicht.4 Von leichten bis mittelschweren Formen, für die Pirfenidon zugelassen ist, sollen in Deutschland 5.000 bis 10.000 Patienten betroffen sein.5

Der Wirkmechanismus des Pyridon-Abkömmlings Pirfenidon, dem antientzündliche und antifibrotische Effekte zugeschrieben werden, ist nicht bekannt.2,3 Die Zulassung beruht auf zwei gemeinsam publizierten Phase-III-Studien - CAPACITY***-Programm, Studien 004 und 006 mit insgesamt 779 Patienten.3,6 Beide sind primär auf einen Surrogatparameter angelegt, die forcierte Vitalkapazität (FVC****). In Studie 004 mindert Pirfenidon die krankheitsbedingte Abnahme der FVC in 72 Wochen von durchschnittlich -12,4% unter Plazebo auf 8%.6 Ob diese Differenz eine klinische Bedeutung hat, ist unklar.2 In Studie 006 bleibt ein Effekt von Pirfenidon aus.6 Sterblichkeit, Dyspnoe und Lebensqualität werden in keiner Studie beeinflusst.3,6 Die im 6-Minuten-Gehtest zurückgelegte Strecke verkürzt sich unter Verum in Studie 006 nominell signifikant weniger als unter Plazebo.6 Dieses Ergebnis ist aber in einer primär negativ verlaufenen Studie nicht als Nutzenbeleg zu werten. In Studie 004 ergibt sich hier zudem kein signifikanter Effekt. Bei gemeinsamer Auswertung beider Studien beträgt der Unterschied zu Plazebo im Mittel 24 Meter.6 Diese Differenz liegt an der unteren Grenze oder sogar unterhalb des Bereiches, der in Validierungsstudien als minimale klinisch bedeutsame Differenz beim 6-Minuten-Gehtest in dieser Indikation ermittelt wird.7-9 In einer dritten, japanischen Phase-III-Studie10 mit 275 Patienten wurde der primäre Endpunkt in Kenntnis der Daten aus Zwischenanalysen geändert.11 Beim ursprünglichen primären Endpunkt zeigt sich kein Effekt.10 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die Zulassung von Pirfenidon abgelehnt und eine weitere Studie gefordert.12

Hierzulande hat Pirfenidon inzwischen die frühe Nutzenbewertung passiert. Das Ausmaß ihres (qua Gesetz bereits belegten) Zusatznutzens muss nach Auffassung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) nämlich auch bei Orphan Drugs ermittelt werden. Der G-BA hat daher im vergangenen September dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einen entsprechenden Auftrag erteilt. Das IQWiG sieht in seiner im Dezember veröffentlichten Bewertung keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Pirfenidon. Es konzediert dem Mittel zwar einen Hinweis auf einen geringen Vorteil durch höhere Belastbarkeit der Patienten - unseres Erachtens schon ein weitgehendes Zugeständnis, weil es auf einer nachträglichen Responderanalyse des 6-Minuten-Gehtests in den beiden Zulassungsstudien beruht. Dem steht jedoch der Beleg für einen größeren Schaden durch Magen-Darm-Störungen, Hautreaktionen und häufigeren Therapieabbruch wegen unerwünschter Effekte unter Pirfenidon gegenüber.4 Nun sieht die Rechtsverordnung zur frühen Nutzenbewertung als eine der sechs Kategorien, mit denen das Ausmaß des Zusatznutzens quantifiziert werden soll, das gänzliche Fehlen eines Zusatznutzens durchaus vor.13 Die Schlussfolgerung des IQWiG, die sich angesichts der Datenlage gut nachvollziehen lässt, hat aber erwartungsgemäß beim Pirfenidon-Hersteller Intermune und bei Industrieverbänden großen Protest ausgelöst. Bezeichnenderweise pochen die Industrievertreter dabei vor allem auf das den Orphan Drugs vom Gesetzgeber garantierte Ausnahmerecht.14,15

Man konnte daher gespannt sein, wie sich der G-BA in dieser Situation entscheidet. Viel Spielraum dürfte angesichts des Missverhältnisses von Rechtslage und Datenlage nicht geblieben sein. Mit seinem Mitte März publizierten Beschluss, nach dem der Zusatznutzen von Pirfenidon gegeben, aber "nicht quantifizierbar" ist,16 hat der Ausschuss dem geltenden Recht Tribut gezollt, aber auch der dürftigen Datenlage weitestgehend Rechnung getragen.

Der Beschluss bedeutet jedoch auch, dass der Hersteller in Preisverhandlungen eintreten kann und sich nicht mit einem Referenzpreis zufrieden geben muss, was die Industrie zu Recht als positives Signal für Erstattungsentscheidungen auch in anderen Ländern wertet.17 Intermune dürfte somit sein Produkt in Europa trotz der zweifelhaften Datenbasis etablieren können. Derzeit wird Pirfenidon in Deutschland zu Jahreskosten von 45.000 € pro Patient angeboten. Die Situation erinnert an das teure Sepsismittel Drotrecogin alfa (außer Handel: XIGRIS), das auf der Basis einer zweifelhaften Studie vermarktet wurde, bis sich zehn Jahre später in einer weiteren Studie seine Nutzlosigkeit erwies (a-t 2011; 42: 100). Die Klärung könnte im Fall von Pirfenidon zwar schneller kommen. Die Zulassungsverweigerung in den USA hatte nämlich zur Folge, dass Intermune eine weitere große plazebokontrollierte Phase-III-Studie durchführt, allerdings erneut mit dem Surrogat FVC als primärem Endpunkt.18 Die frühe Nutzenbewertung hätte hier Anreize schaffen können, den therapeutischen Stellenwert des Mittels anhand klinischer Endpunkte weiter zu klären. Diese Chance wurde vertan.

  (R =randomisierte Studie)
1 Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz - AMNOG, Bundesgesetzblatt vom 27. Dez. 2010
http://www.bgbl.de/Xaver/start.xav?startbk=Bundesanzeiger_BGBl&bk=Bundesanzeiger_BGBl&start=//*[@attr_id=%27bgbl110s2262.pdf%27]
2 FDA: Briefing Document Advisory Committee Meeting vom 9. März 2010
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM2030 81.pdf
3 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) ESBRIET, Stand 16. Dez. 2010
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002154/WC500103073.pdf
4 RAGHU, G. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: 788-824
5 IQWiG: Pirfenidon - Nutzenbewertung gemäß G 35a SGB V, 12. Dez. 2011
http://www.g-ba.de/downloads/92-975-16/2011-09-15-D-020_Pirfenidon_ IQWiG-Nutzenbewertung.pdf
R  6 NOBLE, P.W. et al.: Lancet 2011; 377: 1760-9
7 HOLLAND, A.E. et al.: Respir. Med. 2009; 103: 1430-5
8 SWIGRIS, J.J. et al.: Thorax 2010; 65: 173-7
9 Du BOIS, R.M. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: 1231-7
R  10 TANIGUCHI, H. et al.: Eur. Respir. J. 2010; 35: 821-9
11 COLLARD, H.R.: Eur. Respir. J. 2010; 35: 728-9
12 McQUE, K.: Scrip vom 5. Mai 2010
13 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung - AM-NutzenV, Bundesgesetzblatt vom 31. Dez. 2010
http://www.bgbl.de/Xaver/start.xav?startbk=Bundesanzeiger_BGBl&bk=Bundesanzeiger_BGBl&start=//*[@attr_id=%27bgbl110s2324.pdf%27]
14 BRUCE, F.: Scrip vom 20. Dez. 2011
15 Ärzte Ztg. vom 23. Jan. 2012, Seite 1
16 G-BA: Tragende Gründe zum Beschluss zu Pirfenidon vom 15. März 2012
http://www.g-ba.de/downloads/40-268-1904/2012-03-15_AM-RL-XII_ Pirfenidon_TrG.pdf
17 Scrip vom 23. März 2012, Seite 13
18 Intermune: Efficacy and Safety of Pirfenidone in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) (ASCEND), Juni 2011
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01366209
* AMNOG = Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
** Orphan = Waisenkind
*** CAPACITY = Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes
**** FVC = Spirometrisch bestimmtes Lungenvolumen, das nach maximaler Einatmung forciert ausgeatmet werden kann

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 5. April 2012

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