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Nebenwirkungen

CYPROTERONAZETAT (IN DIANE U.A.) IN FRANKREICH VOM MARKT - WAS NUN?

In Frankreich werden Hormonkombinationen mit Ethinylestradiol (EE) und dem Antiandrogen Cyproteronazetat (DIANE, Generika**) aus dem Handel gezogen. Die französische Arzneimittelbehörde ANSM begründet die Maßnahme mit ungünstiger Nutzen-Schaden-Bilanz.1 Bis zum 10. Januar 2013 überblickt sie 113 Berichte über venöse Thromboembolien unter der Kombination (65 Lungenembolien mit oder ohne tiefe Venenthrombose, 38 tiefe Venenthrombosen und 10 Phlebitiden) sowie 12 Berichte zu arteriellen Thromboembolien. 4 Frauen sind gestorben: 3 an Lungenembolie und 1 an venöser zerebraler Thrombose.

Dem deutschen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) liegen 16 Verdachtsberichte zu Todesfällen in Verbindung mit EE-Cyproteronazetat-Kombinationen vor. Die Kausalität wird bei 2 als wahrscheinlich und bei 11 als möglich eingestuft. 3 Ereignisse sind mangels ausreichender Daten nicht klassifizierbar.2

Die im Vergleich zu Zweitgenerationspillen mit Levonorgestrel deutlich höhere Thrombogenität von Cyproteronazetat-Präparaten ist seit Jahren in verschiedenen Fallkontrollstudien beschrieben (a-t 2001; 32: 112). 2011 wurde in einer Kohortenstudie erneut ein erhöhtes Risiko festgestellt.3

Die EE-Cyproteronazetat-Kombination ist in Frankreich nur zur Aknetherapie zugelassen, in Deutschland zudem bei Hirsutismus und androgenetischer Alopezie der Frau. In den USA ist sie nie in den Handel gekommen. Die Indikation Empfängnisverhütung wurde in Deutschland 1995 wegen leberschädigenden Potenzials gestrichen (a-t 1995; Nr. 4: 33). Von beträchtlicher Off-label-Anwendung zur Kontrazeption wird jedoch ausgegangen.1 Auch die relativ hohen Verordnungszahlen - in Frankreich und Deutschland für jeweils mehr als 300.000 Frauen und Jahr - sprechen dafür.

Die französische ANSM stuft die therapeutische Wirksamkeit gegen Akne als mäßig und erst nach einigen Monaten einsetzend ein. Alternative Behandlungen stehen zur Verfügung. Nach einem aktuellen Cochrane Review zur Therapie der Akne mit kombinierten oralen Kontrazeptiva, zu denen hier auch die Cyproteronazetat-haltige Kombination gerechnet wird, sind die Nachweise für eine überlegene Wirksamkeit von EE + Cyproteronazetat gegenüber "Pillen" mit anderen Gestagenabkömmlingen begrenzt.4 Aussagekräftige Vergleiche von oralen Kontrazeptiva mit alternativen Aknetherapien fehlen zudem.4

Frankreich hat eine EU-weite Überprüfung der Cyproteronazetat-Kombination bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA veranlasst.5 Ebenfalls aufgrund französischer Initiative bewertet die EMA jetzt auch das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien aller - überwiegend national zugelassenen - kombinierten Kontrazeptiva mit den Gestagenen Chlormadinon (in BELARA u.a.), Desogestrel (in MARVELON u.a.), Dienogest (in VALETTE u.a.), Drospirenon (in YASMIN u.a.), Etonogestrel (in NUVARING u.a.), Gestoden (in FEMOVAN u.a.), Nomegestrol (in ZOELY), Norelgestromin (in EVRA) oder Norgestimat (in CILEST u.a.) neu.6 Entscheidungen des BfArM für den deutschen Raum werden erst nach Abschluss der Bewertungen durch die EMA folgen.7

Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, sollten EE-Cyproteronazetat-Kombinationen wie DIANE auf keinen Fall off label zur Empfängnisverhütung verordnet werden. Auch empfiehlt es sich, deren Anwendung als Mittel gegen Androgen-bedingte Hauterkrankungen auf ein Mindestmaß zu reduzieren. Von kombinierten Kontrazeptiva der dritten und so genannten vierten Generation, beispielsweise mit Desogestrel oder Drospirenon, raten wir seit Jahren wegen des bis zu verdoppelten Thromboembolierisikos ab (z.B. a-t 2001; 32: 104 und 2011; 42: 109). Kombinationskontrazeptiva der ersten Wahl sind Levonorgestrel-haltige Präparate, die auch als preiswerte Nachfolgepräparate zur Verfügung stehen (ERLIBELLE, LEANOVA AL u.a.).

Von der Überprüfung der Kontrazeptiva durch die EMA erwarten wir, dass die inzwischen gut dokumentierten erhöhten Risiken der neueren "Pillen" nicht nur - wie zum Teil bisher geschehen - in den Fachinformationen deklariert werden, sondern dass daraus Konsequenzen für die Anwendung gezogen werden: Die riskanteren Präparate - ebenso wie "Pillen" mit Gestagenen, dessen Thromboembolierisiko bislang nur unzureichend untersucht ist - sollten eindeutig als Mittel der Reserve deklariert werden für den Fall, dass Kontrazeptiva der zweiten Generation nicht verwendet werden können (s. auch a-t 2012; 43: 15-6). Sollten sich solche Einschränkungen in der Verordnungsroutine trotz Warnungen vor den besonderen Risiken nicht durchsetzen lassen, kommt aus Gründen des vorbeugenden Verbraucherschutzes die Marktrücknahme der besonders riskanten Kombinationspillen in Betracht.

  (M = Metaanalyse)
1 ANSM: Pour la sécurité des patientes, l'ANSM engage une procédure de suspension de l'AMM de Diane 35 et de ses génériques - Communiqué, 30. Jan. 2013;
http://ansm.sante.fr/
2 BfArM : Schreiben vom 5. Febr. 2013
3 LIDEGAARD, Ø. et al.: BMJ 2011; 343: d6423
M  4 AROWOJOLU, A.O. et al.: Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2012; Zugriff Febr. 2013
5 ANSM: Notification to the PRAC, 4. Febr. 2013;
http://www.ema.europa.eu/
6 ANSM: Notification to the PRAC, 5. Febr. 2013;
http://www.ema.europa.eu/
7 BfArM: Schreiben vom 7. Febr. 2013

* Vorversion am 31. Jan. 2013 als blitz-a-t veröffentlicht.
** Cyproteronazetat-haltige Kombinationen mit Ethinylestradiol in Deutschland (in absteigender Reihenfolge der Verordnungshäufigkeit, 2011): BELLA HEXAL, JULIETTE, DIANE, CYPRODERM, MOREA SANOL, JENNIFER, ATTEMPTA-RATIOPHARM, ERGALEA.

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 15. Februar 2013

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