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ALEMTUZUMAB (LEMTRADA) BEI MULTIPLER SKLEROSE

Während sich die Zulassung von Dimethylfumarat (USA: TECFIDERA, a-t 2013; 44: 35-6 und 47-8) bei Multipler Sklerose (MS) offenbar verzögert, weil Anbieter Biogen sich zuvor in der EU exklusive Vermarktungsrechte für die Altsubstanz sichern will,1 bringt die Sanofi-Tochter Genzyme gleich zwei neue immunmodulierende MS-Mittel in den Handel: das per os einzunehmende Teriflunomid (AUBAGIO)*, aktiver Hauptmetabolit des Rheumamittels Leflunomid (ARAVA, Generika), und Alemtuzumab (LEMTRADA), einen monoklonalen Antikörper, den die Firma zuvor als wichtiges Reservemittel gegen chronisch lymphatische B-Zell-Leukämie aus dem Handel gezogen hatte, um durch eine neue Preisgestaltung bei MS höhere Gewinne zu erzielen (a-t 2012; 43: 73-4). Alemtuzumab ist bei aktiver schubförmig remittierender MS zugelassen. Bei fehlender Aktivität oder stabiler Erkrankung unter anderer Therapie soll es nicht verwendet werden.2

EIGENSCHAFTEN: Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das CD-52-Oberflächenantigen auf T- und B-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen bindet. Die Bindung verursacht eine Zerstörung der Zellen. Bei jedem Behandlungszyklus werden die Lymphozytenzahlen im Blut deutlich vermindert. Bei etwa 80% der Patienten wird die untere Normgrenze der Lymphozytengesamtzahlen im Verlauf von einem Jahr wieder erreicht, wobei die Erholungszeit bei den einzelnen Lymphozytenuntergruppen variiert.2,3

Als Wirkmechanismus bei MS wird unter anderem die Veränderung der Anzahl, der Anteile und der Eigenschaften einiger Lymphozytenuntergruppen diskutiert.2,3

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Zwei randomisierte zweijährige Phase-III-Studien4,5 zur Wirksamkeit bei aktiver schubförmig remittierender MS mit insgesamt 1.421 Patienten liegen der Zulassung zu Grunde. Beide vergleichen Alemtuzumab mit dem Interferon-beta (IFNB)-1a-Präparat REBIF. Aktive Erkrankung ist definiert als mindestens zwei Schübe in den letzten zwei Jahren.2,4,5 Die eine der beiden Studien (CARE-MS-I) schließt nur Patienten ohne Vorbehandlung ein, die andere (CARE-MS-II) ausschließlich Patienten mit mindestens einem Schub unter Betainterferonen oder Glatiramerazetat (COPAXONE) nach mindestens sechsmonatiger Anwendung. Alemtuzumab wird - wie zugelassen - in zwei ein Jahr auseinander liegenden Behandlungszyklen intravenös verabreicht. In beiden Studien wird die zugelassene Dosis von jeweils 12 mg untersucht, in CARE-MS-II zu Beginn auch die nicht zugelassene doppelte Dosis, deren Prüfung später eingestellt wird. Die Patienten der Kontrollgruppen injizieren nach Titration 44 µg REBIF dreimal pro Woche subkutan. Beide Studien werden offen mit verblindeter Endpunkterhebung durchgeführt.4,5

In CARE-MS-I beträgt das mittlere Alter 33 Jahre, die mittlere MS-Dauer zwei Jahre, der mittlere EDSS*-Score (Maß für Behinderungen) liegt bei 2 Punkten. Die Patienten in CARE-MS-II sind im Mittel etwas länger (4,5 Jahre) und schwerer erkrankt (mittlerer EDSS-Score 2,7).4,5

In beiden Studien senkt Alemtuzumab das Schubrisiko gegenüber IFNB-1a signifikant (CARE-MS-I: 22% versus 40%; Number needed to treat [NNT] = 6/2 Jahre; CARE-MS-II: 35% vs. 51%; NNT = 6/2 Jahre).4,5 Das Fortschreiten von Behinderungen (Zunahme um mindestens 1 EDSS-Punkt bzw. 1,5 Punkte bei initial 0, mindestens sechs Monate anhaltend) wird nur bei vorbehandelten Patienten signifikant gemindert (13% vs. 20%; NNT = 14).5 In CARE-MS-I werden hingegen die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit 334 unvorbehandelten Patienten, in der Alemtuzumab auch Behinderungen im Vergleich mit IFNB-1a hinausgezögert hat,6 nicht bestätigt.4

Inwieweit der Nutzen nach Abschluss der in der Fachinformation empfohlenen zwei Behandlungszyklen anhält, lässt sich aus den veröffentlichten Daten7 nicht hinreichend ableiten. Die Nutzen-Schaden-Bilanz von mehr als zwei Zyklen ist unzureichend untersucht.

Für eine Rückbildung von Behinderungen durch Alemtuzumab, die Sanofi ursprünglich aufgrund verschiedener Analysen beanspruchen wollte, sieht ein von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA befragtes Expertengremium keine hinreichende Datenbasis.3

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Bei der Mehrzahl der Anwender entwickeln sich Antikörper gegen Alemtuzumab, die die Wirksamkeit oder unerwünschten Effekte in Zulassungsstudien aber nicht beeinflusst haben sollen.3 Die wichtigsten Störwirkungen von Alemtuzumab sind infusionsassoziierte Reaktionen, Infektionen und Autoimmunerkrankungen. Infusionsreaktionen treten bei mehr als 90% der Patienten auf (schwerwiegend: 3%), vor allem Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Hautausschlag, Urtikaria, Fieber und Übelkeit, aber auch Tachykardie, Blutdruckabfall und Vorhofflimmern. Schwere anaphylaktische Reaktion ist beschrieben.2,3 An den jeweils ersten drei Therapietagen eines Zyklus sollen die Patienten mit Kortikosteroiden, unter Umständen auch mit Antihistaminika oder Antipyretika vorbehandelt werden.2

Bei 71% der Anwender werden Infektionen beschrieben im Vergleich zu 53% unter IFNB-1a (schwerwiegend: 3% vs. 1%). Besonders Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen (18% vs. 8%), Pilzinfektionen (12% vs. 3%), oraler Herpes (9% vs. 1%) sowie Herpes zoster (4% vs. 1%) und Infektionen mit dem Humanen Papillomvirus (2% vs. 1%) kommen häufiger vor als unter dem Betainterferon.3 Allen Patienten wird in jedem Behandlungszyklus eine über mindestens einen Monat fortgesetzte systemische Herpesprophylaxe empfohlen, z.B. mit zweimal täglich 200 mg Aciclovir per os (ZOVIRAX, Generika).2 Andere opportunistische Infektionen einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), die bei Behandlung von Leukämiepatienten mit Alemtuzumab beschrieben ist, sind laut europäischem Beurteilungsbericht (EPAR) im MS-Studienprogramm nicht berichtet worden.3

Die durch Alemtuzumab hervorgerufenen Autoimmunerkrankungen umfassen schwerwiegende idiopathische thrombozytopenische Purpura (1%), selten auch andere Autoimmunzytopenien, Schilddrüsenerkrankungen (bei Nachbeobachtung über 4 Jahre 36%, über 8 Jahre 45%, darunter Hyper- und Hypothyreose oder BASEDOW-Erkrankung, schwerwiegend < 1%) sowie Nephropathien (0,4%). Der Mechanismus, über den Alemtuzumab Autoimmunerkrankungen induziert, ist nicht geklärt, ein Verlust der Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen nach Lymphopenien ist aber aus anderen Zusammenhängen bekannt.2,3 Die Fachinformation schreibt zur Überwachung monatlich ein großes Blutbild, eine Serumkreatininbestimmung, Urinanalysen und dreimonatlich Schilddrüsenfunktionstests vor. Da die unerwünschten Effekte noch Jahre nach Beendigung der Behandlung auftreten können, müssen die routinemäßigen Laborkontrollen über 48 Monate nach der letzten Infusion fortgesetzt werden.2 Bei zwei Patienten im MS-Programm ist ein GOODPASTURE-Syndrom aufgetreten, eine autoimmune Glomerulonephritis, die unbehandelt innerhalb von Tagen zur terminalen Niereninsuffizienz führen kann.3 Eine dritte betroffene MS-Patientin benötigte ein Nierentransplantat.8,9 Wie auch die EMA einräumt, dürften die jetzt vorgeschriebenen monatlichen Kreatinin- und Urinkontrollen nicht engmaschig genug sein, um ein GOODPASTURE-Syndrom zuverlässig zu erfassen. Schulungsmaterial für Ärzte und Patienten, in dem über die potenziellen Risiken, ihre Symptome und die Notwendigkeit, ggf. rasch zu handeln, aufgeklärt wird, soll daher zur Risikominimierung beitragen.3

Zu den potenziellen Risiken, für die nach Markteinführung weitere Abklärung durch gezielte Überwachung geplant ist, gehören auch maligne Erkrankungen, auch wenn Krebs in den kontrollierten Studienphasen unter der zugelassenen Alemtuzumabdosierung nicht häufiger vorkommt als unter IFNB-1a (jeweils 0,4%).3

KOSTEN: Alemtuzumab (LEMTRADA: pro vier Wochen 3.269 € bei 85.228 € für acht Infusionen zu 12 mg in zwei Jahren) verteuert die ohnehin kostspielige Therapie der MS gegenüber dem Interferon-beta-1a-Präparat REBIF (in vier Wochen 1.931 € für dreimal wöchentlich 44 µg) um 70%, gegenüber (Fingolimod (GILENYA: in vier Wochen 2.325 € für täglich 0,5 mg) um 40% (e a-t 10/2013). Die Preiskalkulation der Firma, die über einen Fünfjahreszeitraum niedrigere Kosten für Alemtuzumab als beispielsweise für REBIF errechnet und dabei einen lang anhaltenden Nutzen des Antikörpers voraussetzt, weshalb im dritten Jahr nur sehr geringe und im vierten und fünften Jahr gar keine Arzneimittelkosten anfallen sollen,10 lässt sich aus den veröffentlichten Daten nicht ableiten. Da die zuvor bei Leukämie zugelassene Altsubstanz auch im Sinne des AMNOG kein neues Arzneimittel darstellt, ist eine Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss mit nachfolgender Preisverhandlung nicht vorgesehen.

∎  Der neue monoklonale Antikörper Alemtuzumab (LEMTRADA) senkt bei aktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) im Vergleich mit Interferon beta (IFNB)-1a (REBIF) das Schubrisiko in zwei Jahren signifikant mit einer Number needed to treat (NNT) von 6.

∎  Bei Patienten, die unter einer Vortherapie mit Betainterferonen oder Glatiramerazetat (COPAXONE) einen Schub erlitten haben, mindert Alemtuzumab im Vergleich mit IFNB-1a auch das Fortschreiten von Behinderungen signifikant (NNT = 14 für Verschlechterung um mindestens 1 EDSS-Punkt in zwei Jahren).

∎  Dem Nutzen stehen vor allem mit Infusionsreaktionen, Infektionen und Autoimmunerkrankungen sehr häufige gravierende Störwirkungen gegenüber, die zudem häufig auch schwerwiegend verlaufen. Bei Nachbeobachtung über acht Jahre werden bei knapp der Hälfte der Anwender autoimmune Schilddrüsenerkrankungen beobachtet.

∎  Zur Überwachung sind engmaschige Laborkontrollen vorgeschrieben, die bis vier Jahre nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden müssen.

∎  Langzeitnutzen und Langzeitsicherheit, auch im Hinblick auf schwere opportunistische Infektionen und maligne Tumoren, sind unklar.

∎  Wir sehen eine Indikation für das extrem teure Alemtuzumab derzeit nur im Einzelfall als letzte Reserve bei schwerer aktiver MS nach Interferonen und Glatiramerazetat und - bei indirekter Nutzen-Schaden-Abwägung - auch nach Fingolimod (GILENYA).

  (R =randomisierte Studie)
1 SMITH, A.: Scrip vom 28. Juni 2013: 21
2 Genzyme: Fachinformation LEMTRADA, Stand Sept. 2013
3 EMA: Europ. Beurteilungsbericht LEMTRADA, Stand Juni 2013
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003718/WC500150522.pdf
R  4 COHEN, J.A. et al.: Lancet 2012; 380: 1819-28
R  5 COLES, A.J. et al.: Lancet 2012; 380: 1829-39
R  6 The CAMMS 223 Trial Investigators: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1786-801
7 COLES, A.J. et al.: Neurology 2012; 78: 1069-78
8 COLES, A.J. et al.: J. Neurol. 2006; 253: 98-108
9 CLATWORTHY, M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 768-9
10 Presseagentur Gesundheit: Operation Gesundheitswesen vom 16. Okt. 2013, 9-12

* Bewertung in einer der kommenden Ausgaben des a-t.
** EDSS = Expanded Disability Status Scale: Skala von 0 = normaler neurologischer Befund bis 10 = Tod durch MS (vgl. a-t 2001; 32: 106).

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 8. November 2013

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