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Im Blickpunkt

ANTIHYPERTENSIVA DER ERSTEN WAHL IN AKTUELLEN LEITLINIEN

Um die Frage der Hochdruckmittel der ersten Wahl wird seit Jahrzehnten eine kontroverse Diskussion geführt (vgl. a-t 1993; Nr. 12: 130-1). Als Wirkstoffklasse sind die Thiazid- und Thiazid-artigen Diuretika am besten geprüft und hinsichtlich der Nutzenbelege bislang praktisch unübertroffen.1,2 Die 2003 erschienene US-amerikanische Hypertonieleitlinie JNC-7 (vgl. a-t 2003; 34: 57-8) hatte konsequenterweise für die meisten Patienten den Beginn der Therapie mit einem Thiaziddiuretikum empfohlen.3

In der aktuell publizierten Nachfolgeversion "JNC-8"4 (vgl. a-t 2014; 45: 19-21) werden jetzt neben den Diuretika auch Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin (AT)-II-Antagonisten als Erstwahlmittel hochgestuft. Die Basis der Empfehlung sind randomisierte kontrollierte Direktvergleiche von Antihypertensiva mit klinischen Endpunkten. Studien, an denen auch Patienten ohne Bluthochdruck teilgenommen haben wie ONTARGET5 (vgl. a-t 2011; 42: 52-3) werden nicht berücksichtigt. In der nichtschwarzen Bevölkerung mit Hypertonie, aber ohne chronische Nierenerkrankungen haben diese vier Antihypertensivaklassen nach Einschätzung der JNC-8-Autoren im Hinblick auf Mortalität, kardio- und zerebrovaskuläre sowie renale Komplikationen ähnliche Effekte, mit einer Ausnahme: Das Risiko einer Herzinsuffizienz wird durch Diuretika besser beeinflusst als durch ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten, durch ACE-Hemmer besser als durch Kalziumantagonisten. Dieser Vorteil von Diuretika, der sich vor allem aus der ALLHAT-Studie6 (a-t 2003; 34: 1-2) ergibt und hier sowohl schwarze wie nichtschwarze Patienten betrifft, erscheint den Autoren zwar wichtig, aber nicht zwingend gegen die Einstufung der anderen Wirkstoffgruppen als Erstwahlmittel zu sprechen. Für schwarze Patienten ohne chronische Nierenerkrankungen empfehlen die Autoren als erste Wahl nur Thiazide und Kalziumantagonisten, da der ACE-Hemmer Lisinopril (LISINOPRIL STADA u.a. Generika) in der ALLHAT-Studie in der prädefinierten Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe neben einer Herzinsuffizienz auch Schlaganfällen und kardiovaskulären Komplikationen insgesamt schlechter vorbeugt als Chlortalidon (HYGROTON).4

Betablocker werden vor allem wegen des schlechteren Abschneidens von Atenolol (TENORMIN, Generika) in der LIFE-Studie7 (a-t 2002; 33: 35-6), Alphablocker wegen der deutlichen Unterlegenheit von Doxazosin (CARDULAR PP, Generika) gegenüber Chlortalidon in der ALLHAT-Studie6 (a-t 2000; 31: 39) nicht als erste Wahl empfohlen. Wegen fehlender aussagekräftiger Daten gehören auch Altsubstanzen wie Clonidin (CATAPRESAN, Generika), Schleifendiuretika wie Furosemid (LASIX, Generika) sowie der Reninhemmer Aliskiren (RASILEZ; a-t 2007; 38: 81-2 und 2012; 43: 87-8) nicht zu den Erstwahlmitteln.4

Die Empfehlungen des "JNC-8" ähneln damit jetzt denen der europäischen Gesellschaften für Hypertonie und Kardiologie,8 die bereits in ihrer ersten eigenen Hypertonieleitlinie 20039 die vier Wirkstoffgruppen gleichrangig zur initialen Therapie empfohlen haben, bei denen zu den Erstwahlmitteln allerdings damals wie heute auch die Betablocker gehören.* In beiden aktuellen Leitlinien werden für Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker als Erstwahlmittel angeraten.4,8 Anders als die Europäer sehen die "JNC-8"-Autoren wegen fehlender Vorteile keinen Sonderstatus dieser Mittel bei Diabetespatienten ohne Nephropathie (siehe Tabelle).4

*Ein anderes Konzept verfolgen das britische NICE10 und die amerikanische bzw. internationale Hypertoniegesellschaft.11 Sie empfehlen eine nach Alter stratifizierte Auswahl: Für jüngere nichtschwarze Patienten sind ACE-Hemmer und AT-II-Blocker Mittel der ersten Wahl,10,11 für ältere Patienten Kalziumantagonisten10,11 (und Thiaziddiuretika11). Die NICE-Leitlinie empfiehlt als einzige Leitlinie Thiaziddiuretika gar nicht mehr unter den Erstwahlmitteln.10 Für die am Alter orientierte Auswahl von Antihypertensiva, die eine lange Tradition in der Hochdruckbehandlung hat (a-t 1998; Nr. 6: 54-8), sehen wir keine hinreichende Begründung. Das NICE führt mehrere Studien zum Ausmaß der Blutdrucksenkung an.10 Aus Studien mit klinischen Endpunkten lassen sich diese Empfehlungen jedoch nicht ableiten.

Die Einstufung von Diuretika als gleichrangig mit Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern und AT-II-Blockern wird unseres Erachtens der Datenlage nicht gerecht. Gemäß verschiedener systematischer Übersichten und Metaanalysen, die plazebokontrollierte Studien, Direktvergleiche der verschiedenen Antihypertensivaklassen oder beides auswerten, haben Thiazid-artige Diuretika die robustesten Nutzenbelege und sind den anderen Mitteln in keinem klinischen kardiovaskulären Endpunkt unterlegen, aber vor allem hinsichtlich Herzinsuffizienz insbesondere im Vergleich mit Kalziumantagonisten konsistent überlegen.1,2,12-14

Die einzige Studie, die ein anderes Bild gibt, ist die ACCOMPLISH-Studie: Hier wirkt eine Kombination aus Benazepril (CIBACEN, Generika) und niedrig dosiertem Hydrochlorothiazid (ESIDRIX, Generika; täglich 12,5 mg bis 25 mg) schlechter als die Kombination aus Benazepril plus Amlodipin (NORVASC, Generika), vor allem auf die Herzinfarktrate.15 Dieses singuläre Ergebnis, zudem mit einem nicht gut untersuchten ACE-Hemmer als Basis, bedarf zum einen der Bestätigung. Es ist zum anderen auf den meist üblichen Therapiebeginn mit einem Einzelwirkstoff nur bedingt übertragbar. Der indirekte Vergleich mit der ALLHAT-Studie weist aber darauf hin, dass niedrig dosiertes Hydrochlorothiazid dem Chlortalidon in niedriger Dosierung wahrscheinlich nicht gleichwertig ist (a-t 2009; 40: 13-5). Während der Nutzen von täglich 12,5 mg bis 25 mg Chlortalidon gut belegt ist, gilt dies für die niedrigste Hydrochlorothiazid-Dosis nicht: In den entsprechenden Studien mit klinischen Endpunkten wurden als Einstiegsdosis täglich 25 mg verwendet (a-t 2003; 34: 19 und 2011; 42: 22-3). Wir sehen aufgrund der Datenlage niedrig dosiertes Chlortalidon für Patienten ohne Kontraindikationen und ohne Begleiterkrankungen, die primär andere Antihypertensiva erfordern, nach wie vor als Mittel der ersten Wahl an.

ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten sind unseres Erachtens Mittel der zweiten Linie. Wirkstoffe mit Nutzenbelegen aus Studien sollten dabei bevorzugt werden: Unter den ACE-Hemmern etwa Enalapril (XANEF, Generika), Lisinopril oder Ramipril (DELIX, Generika), unter den Kalziumantagonisten Amlodipin oder Nitrendipin (BAYOTENSIN, Generika). Wenn nicht Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz vorliegen, stufen wir Betablocker beim derzeitigen Kenntnisstand als Reserveantihypertensiva ein. Im Vergleich zu Plazebo ist nur eine Senkung der Schlaganfallrate belegt, im Verumvergleich werden Schlaganfälle aber schlechter gemindert als unter anderen Antihypertensiva.16 Auf Atenolol, das möglicherweise schlechter wirkt als andere Betablocker, sollte verzichtet werden (vgl. a-t 2004; 35: 138-9 und 2005; 36: 109-10).

AT-II-Blocker werden mit der Einstufung als Erstwahlmittel in den Leitlinien unseres Erachtens eindeutig überbewertet. Es fehlen bei Hypertonie nach wie vor aussagekräftige Vergleiche eines AT-II-Blockers mit einem niedrig dosierten Diuretikum bzw. einem ACE-Hemmer. Die meisten Vergleiche von Sartanen mit Einzelstoffen in dieser Indikation wurden mit Kalziumantagonisten durchgeführt und die Ergebnisse sind inkonsistent. Bei Herzinsuffizienz sind AT-II-Blocker den ACE-Hemmern nicht gleichwertig (a-t 2008; 39: 25-8). In einer Reihe großer plazebokontrollierter Studien mit verschiedenen Sartanen, an denen zu 74% bis 100% Patienten mit Hypertonie teilnehmen,** wirken die Mittel trotz Blutdrucksenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte nicht besser als ein Scheinmedikament.17-22 Nach einer Metaanalyse von 2011, in der Studien zu verschiedenen Indikationen, aber hauptsächlich Hypertonie und Herzinsuffizienz ausgewertet werden, haben Sartane im Plazebovergleich keinen günstigen Einfluss auf das Myokardinfarktrisiko (Relatives Risiko [RR] 0,94; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,85-1,03), die kardiovaskuläre Sterblichkeit (RR 0,97; 0,92-1,02) oder die Gesamtsterblichkeit (RR 0,99; 0,95-1,03) und nur einen relativ geringen Effekt auf die Schlaganfallrate (RR 0,91; 95% CI 0,85-0,98).23 AT-II-Blocker haben somit unseres Erachtens einen strikten Reservestatus, wenn ein ACE-Hemmer nicht vertragen wird, dann aber nach Chlortalidon und Kalziumantagonisten. Mittel der Wahl ist dann Losartan (LORZAAR, Generika), zu dem mit der LIFE-Studie die vergleichsweise besten Daten zu einem Sartan bei Hypertonie vorliegen.

**In ROADMAP22 fehlen entsprechende Angaben

Die Empfehlung von ACE-Hemmern oder AT-II-Blockern als erste Wahl bei Hypertonie und chronischen Nierenerkrankungen begründen die "JNC-8"-Autoren primär mit dem Einfluss der Mittel auf das Fortschreiten der Nephropathie. Sie basiert im Wesentlichen auf zwei Studien, der AASK24 und der IDNT-Studie,25 an denen insgesamt aber lediglich 2.800 Hypertoniepatienten mit nichtdiabetischer Nephropathie bzw. mit Typ-2-Diabetes und Proteinurie teilnehmen. Ramipril bzw. Irbesartan (APROVEL, Generika) mindern jeweils einen Kombinationsendpunkt aus Abfall der glomerulären Filtrationsrate bzw. Anstieg des Serumkreatinins, terminaler Niereninsuffizienz und Tod trotz vergleichbarer Blutdrucksenkung signifikant besser als Amlodipin, Ramipril in der AASK-Studie auch besser als Metoprolol (BELOC, Generika). Ramipril und Metoprolol, nicht aber Irbesartan, sind Amlodipin auch im Hinblick auf terminale Niereninsuffizienz allein signifikant überlegen. In keiner der beiden Studien ergibt sich ein Vorteil hinsichtlich der sekundär geprüften kardiovaskulären Sammelendpunkte oder der Sterblichkeit.24,25 Irbesartan mindert die Herzinsuffizienzrate im Vergleich zu Amlodipin.25

Aussagekräftige Direktvergleiche mit Diuretika bei Hypertonie mit Nephropathie finden wir nicht. In der ALLHAT-Studie schützt Lisinopril nicht besser vor terminaler Niereninsuffizienz als Chlortalidon, auch nicht in der Subgruppe der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz.26 Dabei ist in ALLHAT möglicherweise eine Patientengruppe vertreten, die in den Nephropathiestudien mit ACE-Hemmern und AT-II-Blockern unzureichend repräsentiert ist: ältere Hypertoniepatienten, die zwar häufig eine Niereninsuffizienz, meist aber keine Proteinurie haben.27 Auch die "JNC-8"-Autoren betonen, dass es bei Älteren mit chronischen Nierenerkrankungen keine Belege für die bevorzugte Verwendung von ACE-Hemmern oder AT-II-Blockern gibt. Sie weisen zudem auf die spezifischen Sicherheitsprobleme dieser Mittel bei Niereninsuffizienz hin und empfehlen bei diesen Patienten die regelmäßige Überwachung von Elektrolyten und Serumkreatinin unter der Therapie.4

Uns scheint die Einstufung von ACE-Hemmern als erste Wahl bei jüngeren Patienten mit Hypertonie und Nephropathie nachvollziehbar. Aufgrund der Gesamtschau der Daten sehen wir für AT-II-Blocker jedoch auch hier nur einen Reservestatus. Bei älteren Patienten (über 70 bis 75 Jahre) mit milder bis mäßiger Niereninsuffizienz (bis zu einer glomerulären Filtrationsrate [GFR] um 50 ml/min***) erachten wir weiterhin Chlortalidon als Mittel der Wahl. Ohnehin benötigen die meisten Patienten mit Hypertonie und Nephropathie mehr als einen Wirkstoff zur Blutdruckeinstellung und häufig auch ein Diuretikum.

*** An der ALLHAT-Studie konnten Patienten mit Serumkreatinin bis 2 mg/dl teilnehmen. In der Subgruppe der Patienten mit geschätzter GFR unter 60 ml/ min lag die mittlere GFR bei 50 ml/min.26

∎  Anders als noch vor zehn Jahren empfiehlt die aktuelle US-amerikanische Hypertonieleitlinie "JNC-8" Thiazid-artige Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin (AT)-II-Blocker gleichrangig als Erstwahlmittel. Wir sehen dagegen weiterhin eine Überlegenheit von Diuretika und aus dieser Wirkgruppe Chlortalidon (HYGROTON) als Mittel der ersten Wahl, wenn nicht Kontraindikationen vorliegen oder Begleiterkrankungen, die primär andere Antihypertensiva erfordern.

∎  Sartane werden durch die Einstufung als Erstwahlmittel in "JNC-8" wie auch in anderen Leitlinien überbewertet. Fehlende Vorteile gegenüber Plazebo trotz Blutdrucksenkung in mehreren großen Studien begründen Zweifel am therapeutischen Stellenwert der Gruppe bei Hypertonie. AT-II-Blocker haben daher unseres Erachtens weiterhin Reservestatus, wenn ein ACE-Hemmer nicht vertragen wird, dann aber nach Chlortalidon und Kalziumantagonisten. Mittel der Wahl ist dann Losartan (LORZAAR, Generika).

∎  Für Hypertoniepatienten mit Nephropathie empfehlen die "JNC-8"-Autoren ACE-Hemmer oder AT-II-Blocker als erste Wahl. Für jüngere Betroffene scheint uns hier ein ACE-Hemmer begründbar. AT-II-Blocker haben unseres Erachtens aber auch in dieser Indikation Reservestatus. Für ältere Patienten ist ein Vorteil beider Wirkklassen nicht belegt, bei älteren Hypertoniepatienten mit milder bis mäßiger Niereninsuffizienz sehen wir weiterhin Chlortalidon als Mittel der Wahl an.

  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
M  1 WRIGHT, J.M. et al.: First-line drugs for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand März 2009; Zugriff März 2014
M  2 IQWiG: Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver Wirkgruppen als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit essenzieller Hypertonie, Abschlussbericht, Stand Juli 2009
http://www.a-turl.de/?k=holm
3 CHOBANIAN, A.V. et al.: JAMA 2003; 289: 2560-72
4 JAMES, P. et al.: JAMA 2014; 311: 507-20
R  5 ONTARGET Investigators: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-59
R  6 The ALLHAT Officers and Coordinators: JAMA 2002; 288: 2981-97
R  7 DAHLÖF, B. et al.: Lancet 2002; 359: 995-1003
8 MANCIA, G. et al.: Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-219
9 Guidelines Committee : J. Hypertens. 2003; 21: 1011-53
10 NICE: Hypertension. The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults, Aug. 2011;
http://www.a-turl.de/?k=edli
11 WEBER, M.A. et al.: J. Clin. Hypertens. 2014; 16: 14-26
M  12 PSATY, B.M. et al.: JAMA 2003; 289: 2534-44
M  13 SCIARRETTA, S. et al.: Arch. Intern. Med. 2011; 171: 384-94
M  14 FRETHEIM, A. et al.: BMC Medicine 2012; 10: 33 (14 Seiten)
R  15 JAMERSON, K. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-28
16 WIYSONGE, C.S. et al.: Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Febr. 2012; Zugriff März 2014
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R  18 The TRANSCEND Investigators: Lancet 2008; 372: 1174-83
R  19 YUSUF, S. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1225-37
R  20 The NAVIGATOR Study Group: N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1477-90
R  21 The ACTIVE-I-Investigators: N. Engl. J. Med. 2011; 364: 928-38
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M  23 BANGALORE, S. et al.: BMJ 2011; 342: d2234 (14 Seiten)
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© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 14. März 2014

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