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50 Jahre arznei-telegramm

ARZNEIMITTELRISIKEN – FRÜH ERKENNEN UND VERMEIDEN

Risiken neuer Arzneimittel sind wie Eisberge. Zu erkennen ist nur ein geringer Teil der tatsächlichen Ausmaße. Vor 50 Jahren glich die medikamentöse Therapie einem Blindflug, nicht nur wegen der unzureichenden Wirksamkeitsbelege ( a-t 2019; 50: 100-3): Informationen über mögliche unerwünschte Effekte fehlten zum Teil vollständig. So nennt die Rote Liste 1971,1 herausgegeben vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI), keine einzige Nebenwirkung.

Rückblickend hat die Firma Grünenthal in den 1960er Jahren beim CONTERGAN-Wirkstoff Thalidomid lediglich eine unbedeutende Nebenwirkung – Müdigkeit – als Hauptwirkung vermarktet. Inzwischen sind die immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Effekte von Thalidomid gut bekannt, die bei multiplem Myelom (THALIDOMIDE CELGENE) sowie gegen Lepra genutzt werden.

Damals wurde CONTERGAN als „gefahrlos“ beworben. Auch Jahrzehnte später werden die Risiken neuer Arzneimittel mit der Werbebotschaft „Nebenwirkungen auf Plazeboniveau“ verharmlost – z.B. beim Cox-2-Hemmer Rofecoxib (VIOXX; a-t 2002; 33: 108) oder dem Antidiabetikum Troglitazon (REZULIN; a-t 1997; Nr. 12: 127). VIOXX wurde einige Jahre nach der Plazeboniveau-Behauptung wegen beträchtlicher Schadwirkungen aus dem Handel gezogen (a-t 1997; Nr. 12: 127; 2010; 41: 85-90). Die Werbung für das in einigen Ländern bereits eingeführte REZULIN war in Deutschland bereits angelaufen, als GlaxoWellcome die Notbremse zog und das Glitazon wegen Leberschäden doch nicht in den Handel brachte. Die Versprechung „Nebenwirkung auf Plazeboniveau“ erachten wir als Desinformation, die den mangelnden Überblick über Art, Schwere und Häufigkeit der tatsächlichen unerwünschten Wirkungen bei neuen Arzneimitteln zur Verkaufsförderung nutzt.

Seit 2004 kennzeichnet das arznei-telegramm® Arzneimittel, die weniger als fünf Jahre im Handel sind, mit einem schwarzen Dreieck  („Vorsicht: neues Arzneimittel“, a-t 2004; 35: 119-20) – die europäische Arzneimittelbehörde EMA seit 2012 (a-t 2012; 43: 104; s. auch e a-t 11/2019b).

ZU SELTEN IM FOKUS: Frühe Kenntnis zu Risiken von Arzneimitteln sollte man eigentlich aus klinischen Studien erwarten können. Diese sind jedoch meist zu klein, um seltene, selbst schwere unerwünschte Wirkungen aufdecken zu können. Nach einer Faustregel sind Daten von 300 Patienten erforderlich, um mit 95%iger Wahrscheinlichkeit eine unerwünschte Wirkung zu erfassen, die mit einer Häufigkeit von 1 : 100 (1%) auftritt (a-t 1998; Nr. 4: 37-8). Um seltenere Ereignisse festzustellen, die bei 1 von 1.000 Patienten (0,1%) auftreten, müssten also bereits Daten von 3.000 Patienten erhoben werden. Der Überblick über unerwünschte Wirkungen wird jedoch auch dadurch erschwert, dass der Schwerpunkt klinischer Studien auf der Absicherung der erwünschten Wirkungen, der Wirksamkeit, liegt und unerwünschte Effekte oft nicht systematisch erhoben und in Publikationen nur kursorisch, selektiv oder gar nicht angegeben werden.

So werden in der 2019 publizierten großen plazebokontrollierten DAPA-HF-Studie, in der der SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin (FORXIGA) bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Diabetes geprüft wird, ausschließlich schwere unerwünschte Wirkungen erfasst und solche, die zu Absetzen oder Dosisreduktion führten, sowie selektiv Schadwirkungen von „speziellem Interesse“, die auf der Basis bisheriger Erkenntnisse zu SGLT-2-Hemmern ausgewählt wurden (a-t 2019; 50: 84-5). Trotz der immerhin gut 4.700 eingeschlossenen Patienten ist der Erkenntnisgewinn in Bezug auf neue oder noch fragliche Schadwirkungen begrenzt. In der Publikation der Zulassungsstudie für das seit September 2019 gegen Baumpollenallergie angebotene ITULAZAX werden Häufigkeiten einzelner Störwirkungen gar nicht angegeben. Sie lassen sich lediglich aus einer Grafik abschätzen (a-t 2019; 50: 91-2).

Angesichts des aus den genannten Gründen oft dürftigen Kenntnisstandes bei Markteinführung ist die Zeit danach von besonderer Bedeutung. Denn in der Postmarketingphase wird ein Arzneimittel erstmals außerhalb der relativ kontrollierten und hinsichtlich Begleiterkrankungen begrenzten klinischen Prüfung auch Patienten verordnet, die nicht den Ein- und Ausschlusskriterien der Studien entsprechen. Dies kann besonders dann zum Problem werden, wenn die Verordnungszahlen nach Markteinführung durch Werbemaßnahmen rasch steigen, also innerhalb kurzer Zeit viele Patienten mit der Neuerung behandelt werden. Kommt es dann zu bislang noch nicht bekannten schweren unerwünschten Wirkungen, kann gleich eine größere Zahl von Patienten betroffen sein, bis die Schadwirkung erkannt wird und gegengesteuert werden kann. So musste Biogen den erst 2016 gegen Multiple Sklerose eingeführten monoklonalen Antikörper Daclizumab (ZINBRYTA) 2019 wegen potenziell lebensbedrohlicher immunvermittelter Erkrankungen des Gehirns weltweit aus dem Handel ziehen. Auf die Schadwirkungen wurde hierzulande in der Fachinformation nicht hingewiesen (a-t 2018; 49: 29 und 80). Wir haben seit Markteinführung wegen erheblicher Sicherheitsbedenken von der Anwendung abgeraten (a-t 2016; 47: 92-4).

MELDEN IST WICHTIG: Oft unterschätzt wird die Bedeutung der Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen beispielsweise an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Solche Spontanberichte tragen dazu bei, das Störwirkungsspektrum von Arzneimitteln besser überblicken zu können. Die erfassten Meldungen ermöglichen zwar keine zuverlässigen Rückschlüsse auf Kausalität oder Häufigkeit der Ereignisse. Mehrere gleichlautende Verdachtsberichte ergeben jedoch ein Risikosignal, dem nachgegangen werden sollte. Oft ist es schon hilfreich, wenn über den Verdacht einer unerwünschten Wirkung berichtet wird. Dies kann Kolleginnen und Kollegen sensibilisieren, auf die Möglichkeit der beschriebenen Störwirkung zu achten und ggf. ebenfalls zu melden.

Der Informationsfluss von Erfassungsstellen zurück zu den berichtenden Kolleginnen und Kollegen war allerdings noch in den 1980er Jahren spärlich. Die Berichte verschwanden meist ohne Rückkoppelung in einer Art Bermuda-Dreieck – bei Firmen wie bei Behörden. Anlässlich dieser unbefriedigenden Situation gründete das a-t das so genannte NETZWERK DER GEGENSEITIGEN INFORMATION. Der Name ist Programm: Jeder eingehende Bericht wird mit einem Ausdruck der gespeicherten Daten beantwortet, ergänzt um Informationen zu bereits vorhandenen ähnlichen Berichten. Unter der Überschrift „Die unendliche Geschichte: Informationsdefizite“ lud das a-t seine Leser ein, ein solches Netzwerk aufzubauen und über unerwünschte Wirkungen zu berichten (a-t 1985; Nr. 8: 59-60). 1986 nahm das Projekt computergestützt Formen an.

a-t-Leser hatten bereits die Aufmerksamkeit auch auf zuvor nicht bekannte unerwünschte Wirkungen gelenkt. Über die redaktionelle Erwähnung dieser Verdachtsmeldungen im a-t wurden auch andere Leser informiert, beispielsweise über ein LYELL-artiges Syndrom unter Tiaprofensäure (SURGAM) oder Giemen, Luftnot und Husten unter Captopril (LOPIRIN; a-t 1986; Nr. 4: 25-6; Original außer Handel, heute nur noch Generika). Inzwischen ist es Allgemeinwissen, dass ACE-Hemmer häufig bis sehr häufig lästigen Reizhusten auslösen können, in der klinischen Erprobung war Husten jedoch offensichtlich nicht aufgefallen oder nicht beachtet worden. In den 1980er Jahren fehlte jedenfalls ein entsprechender Hinweis im wissenschaftlichen Prospekt von LOPIRIN.2

Das Beispiel Captopril veranschaulicht, wie wichtig die Information auch über den Verdacht einer unerwünschten Wirkung sein kann. Nach den ersten Hinweisen auf ACE-Hemmer und Husten berichteten Kollegen, dass – in Unkenntnis der Störwirkung – Patienten unnötig wegen „Atemwegsinfektionen“ behandelt wurden (a-t 1986; Nr. 1: 7 und Nr. 4: 31).

Das a-t veröffentlicht inzwischen seit Jahrzehnten in fast jeder Ausgabe in der Rubrik „Netzwerk aktuell“ Erkenntnisse zu erfassten Störeffekten, die von allgemeinem Interesse erscheinen. Die NETZWERK-Datenbank gibt uns dafür Hilfestellungen: Alle erfassten unerwünschten Wirkungen werden routinemäßig elektronisch mit den Nebenwirkungen abgeglichen, die in der atd Arzneimitteldatenbank (a-t 2019; 50: 95-8) auf der Basis von Fachinformationen und Literaturdaten gespeichert sind. Störwirkungen, die literaturbekannt sind, werden auf den Kontrollausdrucken als solche gekennzeichnet. Dadurch fällt unmittelbar auf, welche unerwünschte Wirkung bekannt und welche möglicherweise neu ist.

Bisweilen tragen auch ungewöhnliche Maßnahmen dazu bei, Arzneimittelrisiken zu erkennen. So stimulierten Berichte des britischen Fernsehsenders BBC über unerwünschte Wirkungen des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Paroxetin (SEROXAT, Generika) 2003 fast 1.400 E-Mails von Betroffenen und Angehörigen an den Sender. Die Auswertung dieser Mitteilungen – ein ungewöhnlicher Ansatz, Näheres zu Arzneimittelrisiken zu erfahren – ergab deutlich mehr Hinweise auf Suizide bzw. Suizidversuche, als dem britischen Spontanerfassungssystem im entsprechenden Zeitraum gemeldet worden waren (a-t 2003; 34: 63-4). Suizidalität unter Paroxetin war auch der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in den zur Zulassung eingereichten Studien nicht aufgefallen. Das änderte sich erst, als ein Behördenmitarbeiter bemerkte, dass Suizidalität als „emotionale Labilität“ kodiert und so verschleiert worden war (a-t 2004; 35: 45-6).

DIE NADEL IM HEUHAUFEN: Unerwünschte Wirkungen zu erkennen, erfordert Wachsamkeit – Pharmakovigilanz (vigilantia [lat.] = Wachsamkeit, Fürsorge) – von Ärzten, Apothekern sowie insbesondere von Behörden, die einen großen Datenpool unerwünschter Wirkungen überblicken können. Insbesondere auf europäischer Ebene gehen inzwischen zahlreiche Verfahren zur Risikoabwehr auf Signale zurück, die aus der Spontanerfassung von Arzneimittelrisiken stammen. Manchmal klappt dies allerdings trotz konkreter Hinweise nicht wirklich gut, etwa beim Cholesterinsynthese (CSE)-Hemmer Cerivastatin (LIPOBAY, außer Handel):

Im November 2000 berichtete das a-t in der Rubrik „Netzwerk aktuell“ über Rhabdomyolysen unter CSE-Hemmern, darunter auch über eine unter dem erst 1997 eingeführten Cerivastatin (a-t 2000: 31: 100). In Vorbereitung dieses Artikels erfuhren wir auf Anfrage vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dass dort keine Rhabdomyolyse unter Cerivastatin erfasst sei (was sich später als Fehlinformation herausstellte), jedoch unter anderen CSE-Hemmern, beispielsweise 11 Berichte unter Atorvastatin (SORTIS, Generika).3 Der Cerivastatin-Anbieter Bayer ließ unsere Frage, wie viele Rhabdomyolysen bzw. andere Muskelschäden der Firma bekannt sind, unbeantwortet und wich aus: „Ein begründeter Verdacht auf unbekannte Arzneimittelrisiken liegt nicht vor.“4 Wenig später – im Februar 2001 – stolperten wir über einen knappen Beitrag aus Australien über relativ häufige Rhabdomyolysen in Verbindung mit Cerivastatin. Wir fragten also erneut beim BfArM nach und erhielten ohne Kommentierung der beachtlichen Zahl von Ereignissen die „aktualisierten“ Daten: 46 Rhabdomyolysen unter Cerivastatin, weiterhin 11 unter Atorvastatin (a-t 2001; 32: 36).5 Diese Häufigkeit war so auffällig, dass wir eigentlich eine Ankündigung des BfArM erwartet hätten, nunmehr – ggf. über die EMA – rasch Maßnahmen zur Risikoabwehr zu treffen oder zumindest eine Überprüfung des Rhabdomyolyserisikos unter CSE-Hemmern einzuleiten. Denn das Atorvastatin-Präparat SORTIS wurde zu dieser Zeit als Marktführer 2,6-mal häufiger verordnet als LIPOBAY, hatte jedoch im Vergleich zu diesem weniger als ein Viertel der Verdachtsberichte zu Rhabdomyolysen ausgelöst. Auf unsere erneute Nachfrage teilte uns die Behörde jedoch lediglich mit, dass ihr inzwischen 52 Berichte zu Cerivastatin vorliegen6 und wies erst einen Monat später auf „mögliche regulatorische Maßnahmen“ in der EU hin.7 Trotz der folgenden EU-weiten Anwendungsbeschränkungen sahen wir für Cerivastatin keine Indikation mehr: „Warum muss ein riskanterer, weniger gut geprüfter CSE-Hemmer auf dem Markt bleiben?“ (a-t 2001; 32: 76). Letztlich handelte der LIPOBAY-Hersteller Bayer und zog das Präparat im August 2001 zurück, verspielte aber seinen Kredit sofort durch miserables Risikomanagement: Die Nachricht ging zuerst an die Aktionäre und stand in der BILD-Zeitung, bevor Ärzte und Apotheker informiert wurden (a-t 2001; 32: 88-9).

Nicht nur im Fall Cerivastatin hat das BfArM zu spät reagiert: ebenfalls beispielsweise beim leberschädlichen Analgetikum Flupirtin (KATADOLON u.a.; außer Handel; a-t 2000; 31: 30 und 2018; 49: 24) oder beim Fumarsäuregemisch FUMADERM, zu dem Berichte über progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) offensichtlich jahrelang in der BfArM-Datenbank schlummerten, bis Anfragen des a-t die Dringlichkeit überfälliger Maßnahmen zur Risikoabwehr erkennen ließen (a-t 2013; 44: 63-4).

In anderen Situationen wird das BfArM jedoch durch unzureichende gesetzliche Rahmenbedingungen ausgebremst. So schaffen es Anbieter, seit Jahren angeordnete Risikomaßnahmen durch Ausschöpfen von Rechtsmitteln zu verhindern, etwa bei den als pflanzliche Tranquilizer vermarkteten Kava-kava-Extrakten (KAVASEDON u.a.; a-t 2019; 50: 73-4), oder sogar ein behördlich aus Gründen der Risikoabwehr angeordnetes Vermarktungsverbot wieder aufzuheben, wie bei den angeblichen Chondroprotektiva ARTEPARON und ARUMALON (beide inzwischen wieder außer Handel; a-t 1993; Nr. 3: 26). Auch die EMA wird bisweilen durch Einsprüche von Herstellern daran gehindert, Maßnahmen zur Risikoabwehr durchzusetzen, etwa bei der Marktrücknahme von Infusionslösungen mit Hydroxiethylstärke (HES; VOLUVEN u.a.) wegen Übersterblichkeit oder erhöhten Dialyserisikos (a-t 2013; 44: 113 und 2018; 49: 14).

KEINE BETRIEBSGEHEIMNISSE: Dem a-t gegenüber erweisen sich manche Hersteller als wenig kooperativ in Bezug auf Risikoabwehr oder Informationen über Arzneimittelrisiken: Relativ häufig verweigern Anbieter – wie Bayer bei Cerivastatin – dem a-t konkrete Auskünfte zu den in der Firma erfassten beziehungsweise bekannt gewordenen unerwünschten Wirkungen. Jedoch sind Nebenwirkungsberichte keine Betriebsgeheimnisse, kommentiert das a-t 2002 solche Informationsblockaden – Jahrzehnte nach der CONTERGAN-Katastrophe, deren Ausmaß durch zügige Information über die der Firma mitgeteilten Verdachtsberichte hätten verringert werden können. Wir sehen Arzneimittelanbieter in der Pflicht, Fachkreise so offen und transparent wie möglich qualitativ und quantitativ über die Risiken der vertriebenen Arzneimittel – und auch bereits den Verdacht darauf – zu informieren, damit diese Informationen in Therapieentscheidungen einfließen können. Sofern Berichte über Störwirkungen überhaupt jemandem gehören, dann am ehesten den Geschädigten und nicht den Firmen, die jene Arzneimittel vertreiben, die womöglich den Schaden ausgelöst haben (a-t 2002; 33: 123-4).

Ohne Zweifel gehören Informationen über unerwünschte Wirkungen zu den Basisinformationen, wenn es um die Bewertung von Arzneimitteln geht. Denn diese setzt ein Abwägen von Nutzen und Schaden voraus. Für Firmen besteht gewiss immer ein Zielkonflikt zwischen Verkaufsförderung und Risikoabwehr, die den Absatz von Arzneimitteln behindern kann. Unseres Erachtens dürften jedoch Unternehmen, die erkannte Risiken zeitnah und transparent kommunizieren, langfristig als seriöse und verantwortliche Anbieter anerkannt werden, während Firmen, die Informationen blockieren, eher Misstrauen hervorrufen. Auch die Fachkreise sollten zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit beitragen und erkannte bzw. vermutete unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln melden, beispielsweise den Behörden, der Arzneimittelkommission – oder auch dem a-t* (online oder offline8).

*Alle NETZWERK-Berichte mit Verdacht auf schwere oder tödliche Ereignisse in Verbindung mit Arzneimitteln oder solche, die Arzneimittel betreffen, die unter besonderer Beobachtung stehen (), melden wir routinemäßig anonymisiert an das BfArM bzw. an das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) weiter, –Red.
1Rote Liste 1971, Editio Cantor, Aulendorf
2von HEYDEN, Wissenschaftliche Broschüre von LOPIRIN (Captopril), Stand März 1984
3BfArM: Schreiben vom 23. Okt. 2000
4Bayer: Schreiben vom 4. Okt. 2000
5BfArM: Schreiben vom 27. Febr. 2001
6BfArM: Schreiben vom 25. Apr. 2001
7BArM: Schreiben vom 31. Mai 2001
8NETZWERK DER GEGENSEITIGEN INFORMATION; für Abonnenten Berichtsbogen über: http://www.a-turl.de/?k=rebu

© 2019 arznei-telegramm, publiziert am 15. November 2019

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