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Im Blickpunkt

WAS BRINGEN TESTS AUF ANTIKÖRPER GEGEN SARS-COV-2?

Der Markt mit Tests auf Antikörper gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2 boomt. Ende Mai waren in Deutschland laut DIMDI mehr als 150 solcher Tests, darunter auch etliche Schnelltests, behördlich registriert.1 Die in Schwerin ansässige Firma Cerascreen wirbt in einer Postwurfsendung für ihren Test mit dem Slogan: „Zurück ins Leben mit dem Coronavirus Antikörper Test“.2 Nach Monaten, in denen die COVID-19-Pandemie mit starken Einschränkungen den Alltag beherrscht hat, dürfte diese Werbung einen Nerv treffen, versprechen die Tests doch Gewissheit darüber, ob die Coronainfektion schon durchgemacht wurde, möglicherweise auch ganz unbemerkt. Mit dem vom Bundesgesundheitsminister vorgesehenen, einstweilen jedoch nicht mehr geplanten Immunitätsnachweis könnte ein positiver Antikörpertest auch ganz offiziell von Coronaauflagen befreien.3 Antikörpertests sollen außerdem im Rahmen von Studien Auskunft über die Verbreitung der Pandemie in der Bevölkerung geben. Sie werden darüber hinaus für die Testung von Spendern des inzwischen auch therapeutisch genutzten Rekonvaleszentenplasmas gebraucht sowie für die Wirksamkeitskontrolle bei der Entwicklung von Impfstoffen.4,5 Die Erwartungen an diese Tests sind demgemäß hoch.

TESTVERFAHREN: Die kommerziell angebotenen Schnell- bzw. Point-of-Care-Tests (patientennahe Diagnostik) weisen SARS-CoV-2-Antikörper mittels (Lateral-flow-) Immunchromatografie durch Farbumschlag qualitativ nach. Die Methode ist von Schwangerschaftstests her bekannt. Anders als diese sollen COVID-19-Schnelltests jedoch nicht als Selbsttests verwendet werden.6 Für den hohen Probendurchsatz im Labor stehen inzwischen ebenfalls kommerziell angebotene Enzyme-linked-Immunosorbent-Assays (ELISA) und Chemilumineszenz-Immunoassays (CLIA) zur Verfügung. Der Goldstandard, der Nachweis neutralisierender Antikörper, ist aufwändig und wegen der erforderlichen vermehrungsfähigen Viren nur unter besonderen Schutzmaßnahmen möglich (Labore der biologischen Sicherheitsstufe 3).4,5,7,8

MARKTZUGANG OHNE HINREICHENDE VALIDIERUNG: Als Medizinprodukte haben In-vitro-Diagnostika (IVD) wie COVID-19-Tests geringere Vermarktungshürden als Arzneimittel. COVID-19-Tests, die durch Gesundheitsfachkräfte ausgeführt werden, werden nach der geltenden EU-Richtlinie als „IVD niedrigen Risikos“ eingestuft. Für diese Tests können die Hersteller die Zertifizierung daher selbst vornehmen.6,9 Da Labore interne und externe Qualitätskontrollen und Validierungsstudien von kommerziellen Tests durchführen müssen,8 betrifft die Frage der Testzuverlässigkeit insbesondere die unabhängig von Laboren angebotenen Schnelltests. Deren Sensitivität (Rate der korrekt als krank erkannten Kranken) und Spezifität (Rate der korrekt als gesund erkannten Gesunden) werden durch die Hersteller meist nur an sehr kleinen Stichproben untersucht. Durch das üblicherweise verwendete Prüfdesign, die Fallkontrollstudie, dürften die Testeigenschaften zudem systematisch überschätzt werden.10,11 Für den in Apotheken derzeit meistverkauften12 Schnelltest COVID-19 CANEA wird in der Fachinformation eine Sensitivität von 94% bis 97,6% und eine Spezifität von 100% angegeben. Die Testeigenschaften wurden jedoch lediglich an jeweils weniger als 100 Blutproben evaluiert.13 Die wenigen publizierten unabhängigen Validierungsstudien untersuchen nur eine kleine Auswahl von Schnelltests mit sehr heterogenen Ergebnissen.14-17

Die Behörden haben das Problem der vielen schlecht validierten Antikörpertests im Handel offenbar erkannt. Die europäische Kommission empfiehlt in einer Leitlinie dringend, die „klinische Leistung von COVID-19-Tests durch den Vergleich mit einer Referenzmethode in einer ausreichend großen Zielpopulation zusätzlich zu validieren, bevor die Produkte in die klinische Routine aufgenommen werden“.6 Das Paul-Ehrlich-Institut warnt in einer Presseerklärung vom 23. März 2020 vor Tests, die im Internet oder in der Apotheke angeboten werden. Deren Validierung sei nicht gesichert. Nachweislich gäbe es hier auch Fälschungen.9 Nach Auffassung der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) dürfen Apotheken Schnelltests auf COVID-19-Antikörper nur an medizinisches Fachpersonal, nicht aber an Laien abgeben. Ein Verstoß gegen dieses Abgabeverbot, das sich aus der Medizinprodukteabgabeverordnung herleitet, kann, so die ABDA, als Ordnungswidrigkeit mit Geldbußen bis zu 30.000 € geahndet werden.18

FALSCH-NEGATIVE BEFUNDE IN DER FRÜHPHASE: Was Antikörpertests in der Diagnostik von COVID-19 leisten können, ist jedoch nicht nur vom angewendeten Verfahren abhängig, sondern auch von der Situation, in der getestet wird. In der Frühphase der Erkrankung fallen die Tests falsch-negativ aus. Die mediane Zeit bis zur Serokonversion, also bis zum ersten Nachweis spezifischer Antikörper, wird in Beobachtungsstudien zu SARS-CoV-2 für IgM-Antikörper mit 5 bis 13 Tagen, für IgG-Antikörper mit 12 bis 14 Tagen nach Symptombeginn angegeben.19-22 In einer deutschen Untersuchung sind 7 Tage nach Symptombeginn bei 50% der Patienten, 14 Tage nach Symptombeginn bei allen Patienten Antikörper nachweisbar.23 Zur Akutdiagnostik der SARS-CoV-2-Infektion ist weiterhin der Direktnachweis des Virus durch die PCR* der Goldstandard.

*PCR: Polymerasekettenreaktion

FALSCH-POSITIVE BEFUNDE BEI GERINGER PRÄVALENZ: Ergebnisse von Tests auf SARS-CoV-2-Antikörper können zudem nicht angemessen interpretiert werden, ohne die (geschätzte) Prävalenz, also die Vortestwahrscheinlichkeit der Erkrankung bei den getesteten Personen zu berücksichtigen. Die Prävalenz einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion ist in Deutschland mit Ausnahme von Hotspots wie Gangelt in Nordrhein-Westfalen24 nach derzeitigem Kenntnisstand weiterhin gering. Die Rate der bestätigten Infektionen liegt Mitte Juni insgesamt bei 0,23%.25 Bundesweite repräsentative Studien zur Seroprävalenz, mit denen auch die Dunkelziffer erfasst würde, fehlen unseres Wissens bislang. In einer Studie mit 1.000 Angestellten eines Frankfurter Betriebes findet sich im April 2020 ein positiver PCR-Test bei einem, ein positiver Antikörpertest bei fünf Teilnehmern, mithin eine Prävalenz von unter 1%.26 Bislang nicht vollständig publizierte Daten von Hamburger Blutspendern geben ein ähnliches Bild: In jeweils rund 300 Blutproben finden sich Anfang April, Anfang Mai und Anfang Juni 2020 bei 0,3%, 0,7% bzw. 0,3% Antikörper auf SARS-CoV-2.27 In einer Modellierungsstudie des Imperial College London wird die Prävalenz in Deutschland ebenfalls auf unter 1% (0,85%) geschätzt.28

Soll ein Antikörpertest bei Personen ohne typische COVID-19-Symptomatik oder positiven PCR-Test in der Vorgeschichte und ohne bekannte Kontakte zu Infizierten die Frage klären, ob die Infektion womöglich schon (unbemerkt) durchgemacht wurde, ist vor dem Hintergrund der sehr geringen Vortestwahrscheinlichkeit in dieser Gruppe die Rate falsch-positiver Ergebnisse selbst bei Labortests hoch, denen die Hersteller sehr gute Testeigenschaften attestieren, wie dem von Roche (ELECSYS ANTI-SARS-COV-2) oder Siemens (ATELLICA IM SARS-COV-2 TOTAL [COV2T]). Beide Firmen geben für ihre Tests eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 99,8% an.29,30 Der Test von Roche zeigt auch an einer kleinen Zahl von Seren, die nach Infektion mit endemischen humanen Coronaviren entnommen wurden, keine Kreuzreaktivität.29 Setzt man diese Testeigenschaften voraus und geht von einer Vortestwahrscheinlichkeit von 1% aus, beträgt bei einem positiven Ergebnis die Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung tatsächlich durchgemacht zu haben, lediglich 83%, die Wahrscheinlichkeit eines falsch-positiven Befundes liegt somit bei fast 20% (siehe Vierfeldertafel, A).

Soll dieselbe Frage jedoch mit einem Schnelltest beantwortet werden, der weniger präzise ist, dem aber vom Hersteller immer noch vergleichsweise gute Testeigenschaften bescheinigt werden (CLEARTEST CORONA IGG/IGM-Test, Sensitivität und Spezifität für IgG 100% bzw. 98%, für IgM 85% bzw. 96%)31, bliebe ein positives Ergebnis angesichts der hohen Rate falsch-positiver Befunde ohne jegliche Aussagekraft. Von 1.000 so getesteten Personen hätten im günstigsten Fall (Nachweis ausschließlich von IgG; Spezifität 98%**) 30 ein positives Ergebnis, davon hätten aber nur 10, also ein Drittel, die Erkrankung tatsächlich durchgemacht. 67% der Getesteten mit positivem Befund würden sich dagegen in falscher Sicherheit wiegen.

**Die Testeigenschaften werden in der Gebrauchsinformation für die beiden Antikörpertypen (IgM, IgG) getrennt angegeben, der Test gilt als positiv, wenn nur einer der beiden oder beide nachgewiesen werden.

Bei dem eingangs zitierten „Coronavirus Antikörper Test“ der Firma Cerascreen handelt es sich lediglich um einen Testkit zur Probenentnahme und -versendung. Der Kit wird in verschiedenen mit der Firma zusammenarbeitenden Laboren mit ELISA-Verfahren ausgewertet, deren Sensitivität und Spezifität Cerascreen mit 97,4% bis 100% bzw. 98,9% bis 99,2% angibt.32 Positive Befunde geben bei diesen Testeigenschaften und einer Vortestwahrscheinlichkeit von 1% nicht mehr Aufschluss als Münze werfen. Die Nachtestwahrscheinlichkeit beträgt dann im günstigsten Fall 55%.

Die Nachtestwahrscheinlichkeit bei negativem Befund ist mit jeweils 100% in den beiden Beispielen der Vierfeldertafeln zwar hoch, der Zugewinn an Sicherheit bei einer Vortestwahrscheinlichkeit von 99% jedoch minimal. Es ist zudem nicht damit zu rechnen, dass die Sensitivität der Beispieltests, die von den Herstellern nur an sehr kleinen Stichproben getestet wurde (auch bei den Tests von Roche und Siemens, die im Hinblick auf ihre Spezifität deutlich umfangreicher untersucht wurden), in der Realität immer 100% beträgt, auch wenn der Zeitpunkt der Testung angemessen ist. In einer Validierungsstudie des Roche-Tests durch das staatliche britische Gesundheitsinstitut Public Health England ergibt sich eine Sensitivität ab dem 14. Tag nach Symptombeginn von 86,1%, ab dem 21. Tag nach Symptombeginn von 86,7%.33

ANTIKÖRPERTESTS BEI TYPISCHER SYMPTOMATIK: Dagegen können Antikörpertests als Zusatz zur PCR die Diagnose bei Betroffenen mit typischer Symptomatik (Husten, Fieber, Atemnot oder Geschmacks- oder Geruchsstörung) unterstützen, etwa wenn diese sich sehr spät vorstellen, sodass die Sensitivität des Virusnachweises im Rachenabstrich bereits nachlässt.4 Hier ist die Vortestwahrscheinlichkeit deutlich höher und damit auch die Aussagekraft eines positiven serologischen Befundes.9 Eine solche Indikation ist inzwischen Kassenleistung. Dafür sollen die Patienten im Abstand von 7 bis 14 Tagen zweimal mit jeweils demselben Verfahren im selben Labor getestet werden (Entnahme der zweiten Probe nicht vor der dritten Woche nach Symptombeginn). Eine Serokonversion oder ein deutlicher Titeranstieg gilt insbesondere im Zusammenhang mit entsprechender Symptomatik als Hinweis auf eine akute Infektion und ist meldepflichtig. Schnelltests und Testung ohne direkten Bezug zur klinischen Symptomatik werden von den Kassen dagegen nicht erstattet.34

IMMUNITÄT: Aufgrund von Tierversuchen an Rhesusaffen, den Erfahrungen mit SARS sowie Plausibilitätsannahmen gehen Experten laut Robert Koch-Institut davon aus, dass von SARS-CoV-2 genesene Patienten ein sehr geringes Reinfektionsrisiko haben.35 Definitive Daten dazu fehlen jedoch. Als Korrelat einer Immunität gelten neutralisierende Antikörper. Welche Titer hier benötigt werden und welche Nachweise aus kommerziellen Antikörpertests dem entsprechen, ist offen. Derzeit kann daher ein positiver Antikörpertest nicht mit Immunität gleichgesetzt werden.4,5

Außerhalb der Forschung haben Tests auf Antikörper gegen SARS-CoV-2 derzeit nur eine sehr begrenzte Indikation. In bestimmten Situationen können sie bei typischer COVID-19-Symptomatik die Diagnose stützen. Goldstandard ist hier die PCR, die aber im späteren Krankheitsverlauf weniger sensitiv ist.

Von der individuellen Testung ohne direkten Bezug auf eine spezifische klinische Symptomatik ist abzuraten. Ob die Infektion bereits (unbemerkt) durchgemacht wurde, können die Tests wegen der hohen Rate falsch-positiver Befunde angesichts der geringen Prävalenz der Erkrankung in Deutschland derzeit nicht zuverlässig beantworten.

Schnelltests sollten überhaupt nicht verwendet werden.

1DIMDI: Angezeigte Tests zum neuartigen Coronavirus (SARS-CoV-2) in Deutschland, Stand 28. Mai 2020; http://www.a-turl.de/?k=urgo
2Cerascreen: Postwurfsendung, ohne Datum, Eingang 19. Mai 2020
3CHEN, L.H. et al.: J. Travel Med., online publ. am 28. Mai 2020; https://doi.org/10.1093/jtm/taaa085
4CDC: Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing, Stand 23. Mai 2020; http://www.a-turl.de/?k=einh
5THEEL, E.S et al.: J. Clin. Microbiol, online publ. am 29. Apr. 2020; doi:10.1128/JCM.00797-20
6Europäische Kommission: Leitlinien für In-vitro-Tests zur Diagnose von COVID-19 und deren Leistung, 15. Apr. 2020; http://www.a-turl.de/?k=arbs
7FDA: EUA Authorised Serology Test Performance, Stand 16. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=schh
8ÖZCÜRÜMEZ, M.K. et al.: J. Allergy Clin. Immunol., online publ. am 29. Mai 2020; https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.020
9Paul-Ehrlich-Institut: Presseerklärung vom 23. März 2020; http://www.a-turl.de/?k=hums
10LIJMER, J.G et al.: JAMA 1999; 282: 1061-6
11RUTJES, A.W.S. et al.: CMAJ 2006; 174: 469-76
12NEGT, A.: Wann eignet sich welcher Schnelltest? Apotheke adhoc vom 11. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=ersh
13Pharma Peter: Fachinformation COVID-19 CANEA Schnelltest, Stand März 2020
14LASSAUNIERE, R. et al.: medRxiv, online publ. am 10. Apr. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20056325
15ADAMS, E.R. et al.: medRxiv, online publ. am 7. Mai 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.15.20066407
16WHITMAN, J.D. et al.: medRxiv, online publ. am 17. Mai 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.25.20074856
17Van ELSLANDE, J. et al.: Clin. Microbiol. Infect., online publ. am 28. Mai 2020; https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.05.023
18ABDA: Schreiben vom 12. Juni 2020
19GUO, L. et al.: Clin. Infect. Dis., online publ. am 21. März 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa310
20ZHAO, J. et al.: Clin. Infect. Dis., online publ. am 28. März 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa344/5812996
21LONG, Q.-X. et al.: Nature Med., online publ. am 29. Apr. 2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1
22LOU, B. et al.: Eur. Respir. J., online publ. am 19. Mai 2020; https://doi.org/10.1183/13993003.00763-2020
23WÖLFEL, R. et al.: Nature 2020; 581: 465-9
24STREECK, H. et al.: medRxiv, online publ. am 2. Juni 2020; https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20090076
25Robert Koch-Institut: Täglicher Lagebericht des RKI zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19), 16. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=llze
26KRÄHLING, V. et al.: medRxiv, online publ. am 25. Mai 2020; https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20107730
27Behörde für Gesundheit und Verbraucherschutz Hamburg: Presseerklärung vom 9. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=echb
28FLAXMAN, S. et al.: Nature, online publ. am 8. Juni 2020; https://doi.org/10.1038/s41586-020-2405-7
29Roche: US-amerikanische Gebrauchsinformation ELECSYS ANTI-SARS-COV-2, Stand Mai 2020; http://www.a-turl.de/?k=riwa
30Siemens: US-amerikanische Gebrauchsinformation ATELLICA IM SARS-COV-2 TOTAL (COV2T), Stand Mai 2020; http://www.a-turl.de/?k=alsd
31HWV R. Blome GmbH: Gebrauchsinformation CLEARTEST CORONA 2019-NCOV IGG/IGM-TEST, Stand 16. Apr. 2020
32Cerascreen: Schreiben vom 11. Juni 2020
33Public Health England: Evaluation of Roche ELECSYS ANTI-SARS-COV-2 serology assay for the detection of anti-SARS-CoV-2-antibodies, Stand 11. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=eili
34Kassenärztliche Bundesvereinigung: Coronavirus: Informationen für Ärzte, Psychotherapeuten und Praxisteams, Zugriff 11. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=prem
35Robert Koch-Institut: SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coranavirus-Krankheit-2019 (COVID-19), Stand 12. Juni 2020; http://www.a-turl.de/?k=lute

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 19. Juni 2020

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