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Nebenwirkungen

ERHÖHTES KREBSRISIKO UNTER JAK-HEMMER TOFACITINIB (XELJANZ)

Der Januskinase (JAK)-Hemmer Tofacitinib (XELJANZ; a-t 2017; 48: 58-60) erhöht das Krebsrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Zu diesem Ergebnis kommt laut Presseerklärung des Anbieters Pfizer die ORAL-Surveillance-Studie, eine von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA geforderte randomisierte Sicherheitsstudie, die seit 2014 durchgeführt wird.1-3 Mehr als 4.000 Patienten ab 50 Jahre mit rheumatoider Arthritis und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor haben an der inzwischen abgeschlossenen Studie teilgenommen. Koprimäre Endpunkte sind Krebserkrankungen (ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs) und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, getestet wird auf Nichtunterlegenheit (Grenze: oberes Konfidenzintervall bei 1,8) gegenüber den TNF-alpha-Hemmern Adalimumab (HUMIRA u.a.) oder Etanercept (ENBREL u.a.).1,3 Unter zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib erkranken 62 (4,3%) bzw. 60 (4,1%) der Patienten an Krebs im Vergleich zu 42 (2,9%) unter den TNF-alpha-Hemmern (Hazard Ratio [HR] bei gemeinsamer Auswertung der beiden Dosierungen 1,48; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,04-2,09). Unter Tofacitinib wird am häufigsten über Lungenkrebs berichtet.1

*Vorversion am 3. Febr. 2021 als blitz-a-t veröffentlicht.

Im anderen koprimären Endpunkt wird Nichtunterlegenheit gegenüber TNF-alpha-Hemmern ebenfalls nicht erreicht. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse, vor allem Herzinfarkte, nehmen unter Tofacitinib numerisch zu (3,2% bzw. 3,5% versus 2,6%; HR bei gepoolter Analyse 1,33; 95% CI 0,91-1,94).1

Bereits 2019 hatten Zwischenanalysen der Studie ein erhöhtes Thromboembolierisiko unter Tofacitinib ergeben, das Anwendungsbeschränkungen zur Folge hatte (a-t 2019; 50: 115). Die Mortalität steigt laut Zwischenanalyse von ORAL Surveillance ebenfalls an: unter der höheren Dosierung von zweimal täglich 10 mg, die nur bei Colitis ulcerosa und auch hier hauptsächlich zur Initialtherapie zugelassen ist, signifikant (HR 3,28; 95% CI 1,55-6,95), unter der Standarddosis von zweimal täglich 5 mg zumindest numerisch (HR 2,11; 95% CI 0,96-4,67).4 Abschließende Ergebnisse zur Mortalität sowie zu anderen Endpunkten wie Lungenembolie und auch eine vollständige Publikation der Studie stehen aus.1

Eine numerische Zunahme von Krebserkrankungen unter Tofacitinib war schon vor Zulassung aufgefallen. Im Studienprogramm zur rheumatoiden Arthritis hat die FDA 2012 eine mit der Dauer der Einnahme zunehmende (nicht kumulative) Inzidenz beobachtet: Von 0,8 pro 100 Patientenjahre in den ersten sechs Einnahmemonaten auf 1,4 pro 100 Patientenjahre bei Einnahme von mehr als zwei Jahren.5 Krebs gehörte zum damaligen Zeitpunkt zu den Sicherheitsbedenken, die die europäische Arzneimittelbehörde EMA veranlasst hatten, das Mittel zunächst nicht zuzulassen.6

Ein erhöhtes Krebsrisiko gilt laut FDA, ebenso wie das Risiko schwerer Infektionen und Thromboembolien, als Klasseneffekt der JAK-Hemmer.7 Sicherheitsstudien wie ORAL Surveillance sind daher jetzt dringend für alle Vertreter dieser Stoffgruppe zu fordern. Zu Baricitinib (OLUMIANT) läuft derzeit eine solche Untersuchung, die allerdings primär ausschließlich auf Thromboembolien angelegt und deutlich kleiner ist als ORAL Surveillance und deren Abschluss erst 2025 erwartet wird.8 Zu den beiden anderen bei rheumatoider Arthritis zugelassenen JAK-Hemmern Upadacitinib (RINVOQ; a-t 2020; 51: 21-2) und Filgotinib (JYSELECA) gibt es solche Studien unseres Wissens bislang gar nicht. Bei Upadacitinib, unter dem die Krebsrate in Zulassungsstudien innerhalb des erwartbaren Inzidenzbereichs lag, hat die FDA zwar einen entsprechenden Warnhinweis in die Produktinformation aufnehmen lassen, aber keine Postmarketing-Sicherheitsstudie gefordert.7 Filgotinib wurde in den USA unter anderem wegen Bedenken hinsichtlich des Nutzen-Schaden-Profils der Standarddosis nicht zugelassen (a-t 2020; 51: 82-3).

Während die FDA die Öffentlichkeit am 4. Februar auf die aktuellen Ergebnisse hingewiesen hat,9 gibt es von der EMA dazu bislang keine Stellungnahme, auch nicht auf Nachfrage.

Für Tofacitinib und Filgotinib ist ein Wirksamkeitsvorteil gegenüber Adalimumab bei rheumatoider Arthritis nicht belegt.10,11 Von der klinischen Relevanz der geringen Vorteile von Baricitinib und Upadacitinib ist die EULAR** laut aktueller Leitlinie nicht überzeugt.12 Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in dieser Indikation nur Upadacitinib einen Zusatznutzen zuerkannt.13*** Tofacitinib hat gemäß G-BA nur in der Indikation Psoriasisarthritis einen geringen Zusatznutzen gegenüber Adalimumab.14 Die Bewertung beruht allerdings auf den positiven Ergebnissen zu einer Subgruppe und in lediglich einer kleinen Minderzahl von einer Reihe von Endpunkten14 einer Studie, in der die Wirksamkeit der beiden Mittel insgesamt ähnlich ausfällt.15

**EULAR = European League Against Rheumatism
***Das Nutzen-Bewertungsverfahren zu Filgotinib ist noch nicht abgeschlossen.

Aufgrund der bedenklichen Daten aus ORAL Surveillance erscheint uns die Nutzen-Schaden-Bilanz von Tofacitinib nicht nur bei rheumatoider Arthritis, sondern auch in den beiden anderen zugelassenen Indikationen, der Psoriasisarthritis und der Colitis ulcerosa, negativ. Patienten sollten unseres Erachtens derzeit nicht mehr neu auf diesen JAK-Hemmer eingestellt werden. Bei Patienten, die das Mittel bereits einnehmen, sollte nach ausführlicher Aufklärung Umstellung in Betracht gezogen werden. Sollten sich die Daten bestätigen und auch unter der Standarddosis von zweimal täglich 5 mg eine erhöhte Mortalität statistisch zu sichern sein, ist unseres Erachtens die Marktrücknahme von Tofacitinib geboten. Die übrigen genannten JAK-Hemmer**** stufen wir beim derzeitigen Kenntnisstand bei immunvermittelten chronisch-entzündlichen Erkrankungen als Mittel der letzten Reserve ein, –Red.

****Ruxolitinib (JAKAVI) hat aufgrund seiner Zulassung bei Myelofibrose und Polycythämia vera eine Sonderstellung unter den JAK-Hemmern.
(R = randomisierte Studie)
1Pfizer: Presseerklärung vom 27. Jan. 2021; http://www.a-turl.de/?k=ltfr
2FDA: Approval Letter XELJANZ, Nov. 2012; http://www.a-turl.de/?k=algs
3Pfizer: ClinicalTrials.gov, Stand Dez. 2020; http://www.a-turl.de/?k=utla
4Pfizer: Fachinformation XELJANZ, Stand Nov. 2020
5FDA: Briefing Document: Arthritis Advisory Committee Meeting, 9. Mai 2012; http://www.a-turl.de/?k=chaf
6EMA: Refusal of the marketing authorisation for XELJANZ (tofacitinib), 26. Juli 2013; http://www.a-turl.de/?k=nrod
7FDA: Summary Review RINVOQ (Upadacitinib), Aug. 2019; http://www.a-turl.de/?k=ehau
8Lilly: ClinicalTrials.gov, Stand Nov. 2020; http://www.a-turl.de/?k=ieko
9FDA: FDA Drug Safety Communication, 4. Febr. 2021; http://www.a-turl.de/?k=imst
R10FLEISCHMANN, R. et al.: Lancet 2017; 390: 457-68
R11COMBE, B. et al.: Ann. Rheum. Dis., online publ. am 27. Jan. 2021; doi:10.1136/annrheumdis-2020-219214 (11 Seiten)
12SMOLEN, J.S. et al.: Ann. Rheum. Dis. 2020; 79: 685-99
13G-BA: Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zu Upadacitinib vom 16. Juli 2020; http://www.a-turl.de/?k=usba
14G-BA: Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zu Tofacitinib vom 21. Febr. 2019; http://www.a-turl.de/?k=oger
R15MEASE, P. et al.: N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1537-50

© 2021 arznei-telegramm, publiziert am 19. Februar 2021

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