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Korrespondenz

DIURETIKA UND DIABETES MELLITUS

In a-t 2007; 38: 82-3 habe ich mit einigem Erstaunen gelesen, dass Thiazide und Chlortalidon (HYGROTON) nach Ihrer Auffassung als Mittel der ersten Wahl zur Blutdrucktherapie bei Diabetikern eingesetzt werden sollen. Ich möchte hier anmerken, dass in der Fachinformation zu HYGROTON1 der Satz enthalten ist, dass das Präparat zur Langzeittherapie bei Diabetes mellitus nicht empfohlen wird, bei Hydrochlorothiazid (HCT; siehe Fachinformation HCT HEXAL)2 sind Verschlechterungen der Blutzuckerstoffwechsellage als häufige Nebenwirkungen bis 10% der Fälle aufgeführt, eine intensive Kontrolle der Blutzuckerwerte wird empfohlen. Setze ich die Präparate also als erste Wahl ein, verstoße ich gegen die Empfehlungen des Herstellers von HYGROTON bzw. nehme eine besonders risikoreiche Therapie mit HCT vor - bei zahlreichen diesbezüglich weit weniger gefährlichen Alternativen. Daher kann ich mich Ihrer Empfehlung, nicht zuletzt auch wegen rechtlicher Bedenken als Facharzt für Allgemeinmedizin, im täglichen Kampf um die Einnahmetreue der von mir verordneten Medikamente und der für alle Patienten frei einsehbaren Produktinformationen, nicht anschließen.

T. SCHAB (Facharzt für Allgemeinmedizin)
D-01665 Triebischtal
Interessenkonflikt: keiner

  1 Mibe Arzneimittel: Fachinformation HYGROTON, Stand Dez. 2004
  2 Hexal: Fachinformation HCT HEXAL, Stand Aug. 2004

Seit Jahrzehnten gibt es Bedenken wegen der metabolischen Störwirkungen von Diuretika wie Hydrochlorothiazid (ESIDRIX, Generika) oder Chlortalidon (HYGROTON), insbesondere wegen erhöhter Blutzuckerwerte. Nach verschiedenen Beobachtungsstudien scheint die antihypertensive Therapie von Diabetespatienten mit Diuretika und der Blutzuckeranstieg oder die Neuentwicklung eines Diabetes unter der Hochdruckbehandlung mit Diuretika mit einer Zunahme der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einherzugehen.1-4 In randomisierten kontrollierten Studien mit niedrigdosierten Thiaziden oder thiazidartigen Diuretika wird diese Befürchtung jedoch nicht bestätigt.

Diuretika bei Diabetes mellitus

Die erste randomisierte Studie, die den Effekt eines niedrigdosierten Diuretikums - Chlortalidon in einer Dosis von 12,5 mg bis 25 mg pro Tag - bei Hypertoniepatienten mit und ohne Diabetes mellitus vergleicht, ist die plazebokontrollierte SHEP*-Studie.5 Einer nachträglich geplanten Subgruppenanalyse zufolge profitieren die Teilnehmer, bei denen zu Beginn der Untersuchung ein Diabetes bekannt ist oder ein Nüchternblutzucker von mindestens 140 mg/dl entdeckt wird (583; 12%), ebenso von dem Chlortalidon-gestützten Therapieregime wie Nichtdiabetiker. Aufgrund des höheren kardiovaskulären Risikos ist der Nutzen in absoluten Zahlen in der Subgruppe der Diabetespatienten sogar höher: Kardiovaskuläre Komplikationen insgesamt, darunter Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, werden in dieser Subgruppe bei 10 von 100 verhindert, in der Subgruppe der Nichtdiabetiker bei 5 von 100 (a-t 1997; Nr. 2: 22-3).5

In der ALLHAT*-Studie,6,7 in der niedrigdosiertes Chlortalidon mit Amlodipin (NORVASC, Generika) und Lisinopril (ACERBON, Generika)** verglichen wurde (a-t 2003; 34: 1-2), ist Diabetes eine der prädefinierten Subgruppen, die 12.063 (36%) der Teilnehmer umfasst. Chlortalidon schneidet in der Gruppe der Diabetespatienten ähnlich wie in der Gesamtgruppe mindestens so gut ab wie die beiden neueren Antihypertensiva. Signifikante Unterschiede zwischen den Hochdruckmitteln finden sich in dieser Subgruppe nur beim Endpunkt Herzinsuffizienz: Wie in der Gesamtgruppe wirkt das Diuretikum hier besser als Amlodipin (relatives Risiko [RR] für den Vergleich Amlodipin versus Chlortalidon 1,42; 95% Konfidenzinterval [CI] 1,23-1,64) und Lisinopril (RR Lisinopril vs. Chlortalidon 1,22; 95% CI 1,05-1,42).6

* SHEP =Systolic Hypertension in the Elderly Program
ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
** Der Arm mit Doxazosin (CARDULAR, Generika) wurde wegen häufigerer Herzinsuffizienz und erhöhter Schlaganfallrate unter dem Alphablocker vorzeitig gestoppt (a-t 2000: 31: 39)

Die dritte randomisierte kontrollierte Studie, der sich Daten zur antihypertensiven Therapie mit niedrigdosierten Thiaziddiuretika bei Diabetespatienten entnehmen lassen, ist die INSIGHT***-Studie,8,9 ein Vergleich von retardiertem Nifedipin (GITS****, in dieser Form hierzulande nicht erhältlich, USA: PROCARDIA XL) mit Hydrochlorothiazid plus Amilorid (MODURETIC, Generika; a-t 2000; 31: 73-4). Nifedipin hat in der Gesamtgruppe im primären Kombinationsendpunkt (Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod) keinen Vorteil gegenüber dem Diuretikum, ebensowenig in einem sekundären Sammelendpunkt, der den primären Endpunkt plus Nierenversagen, Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder nicht kardiovaskulär bedingten Tod umfasst.8 Auch in der Subgruppe der Diabetespatienten (1.302; 21%) schneidet der Kalziumantagonist im primären Endpunkt nicht besser ab (RR 0,99; 95% CI 0,69-1,42).9 Dem nominell signifikanten Vorteil (p = 0,03) von Nifedipin im sekundären Kombinationsendpunkt in dieser Subgruppe9 kommt daher keine Beweiskraft zu, zumal dieser Endpunkt mit Angina und TIA Komponenten enthält, die weniger zuverlässig diagnostizierbar sind.10

*** INSIGHT =Intervention as a Goal in Hypertension Treatment
**** GITS = Gastrointestinales therapeutisches System

Zuletzt hat die ADVANCE*****-Studie bestätigt, dass die bei Diabetespatienten mit Hypertonie so wichtige Blutdruckeinstellung, für die meist eine Mehrfachtherapie benötigt wird, ohne ein Diuretikum schlechter gelingt, was wiederum mit einer Steigerung der Morbidität und Mortalität dieser Patienten einhergeht (a-t 2007; 38: 82-3).11

***** ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation

Die Empfehlung in der HYGROTON-Fachinformation, Chlortalidon nicht als Mittel der Wahl zur Langzeittherapie des Bluthochdrucks bei Diabetespatienten zu verwenden,12 spiegelt daher einen veralteten Kenntnisstand wider. Auch in Leitlinien13-17 - wenngleich nicht in allen18 - werden Diuretika bei Diabetes neben anderen Antihypertensiva als Mittel der Wahl empfohlen. Auf Anfrage erhalten wir vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und dem Chlortalidonhersteller Mibe folgende Stellungnahmen:

BfArM: "... Wir stimmen mit Ihnen überein, dass die in der derzeitigen Fachinformation im Abschnitt 6 für Patienten mit Diabetes mellitus in Langzeitbehandlung mit HYGROTON ausgesprochene Empfehlung nicht dem aktuellen Wissensstand entspricht. Es ist daher in Abstimmung mit der Zulassungsabteilung des Hauses mit dem pharmazeutischen Unternehmer Kontakt aufgenommen worden, um diese Texte zu aktualisieren und auch einen entsprechenden Hinweis auf die SHEP- und ALLHAT-Studie aufzunehmen. Die Korrespondenz hierzu läuft derzeit, eine entsprechende Abstimmung der neuen Texte wird mit dem BfArM erfolgen..."19
Mibe: "... Es wird derzeit in unserem Haus sorgfältig geprüft, inwieweit die Aussagen der (ALLHAT- [Red.]) Studie Auswirkungen auf den gegenwärtigen Stand unserer HYGROTON-Zulassungen haben. Nach abschließender Bewertung durch das BfArM informieren wir Sie gern über den Ausgang des Verfahrens."20

Entwicklung von Diabetes unter Diuretika

Aus der ALLHAT- und der SHEP-Studie liegen inzwischen auch Auswertungen zu den klinischen Folgen des Blutzuckeranstiegs unter der Hochdruckbehandlung von Nichtdiabetikern vor. Die Ende 2006 publizierte nachträgliche Analyse aus ALLHAT umfasst alle Nichtdiabetiker, bei denen im Nachbeobachtungszeitraum mindestens einmal ein Nüchternglukosewert bestimmt wurde (9.802 Patienten, 53% derjenigen ohne Diabetes bei Studienbeginn). Der mittlere Nüchternblutzucker nimmt in allen drei Behandlungsgruppen zu. Unter Chlortalidon steigt er am deutlichsten (nach zwei Jahren um 8,5 mg/dl), die Differenz zu den Erhöhungen unter Amlodipin (5,5 mg/dl) und Lisinopril (3,5 mg/dl) ist aber gering und wird im Studienverlauf noch kleiner.21

Ähnlich nehmen Diabetesdiagnosen (Nüchternblutzucker über 125 mg/dl) in allen drei Gruppen zu, unter Chlortalidon aber am stärksten: nach zwei Jahren um 9,3% (C), 7,2% (A), 5,6% (L), nach sechs Jahren 13,8%, 12%, 11%. Die Patienten, die während der Studie einen Diabetes mellitus entwickeln - ausgewertet werden die mit Neudiagnose nach zwei Jahren -, haben ein höheres koronares Risiko als die ohne. Signifikant ist dieser relative Risikoanstieg jedoch nur in der Gesamt- und in der Lisinoprilgruppe. Im Unterschied zu den beiden anderen Gruppen sind die Risikoerhöhungen in der Chlortalidongruppe bei den Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes in keinem der ausgewerteten Endpunkte signifikant und mit Ausnahme des Schlaganfalls, bei dem diese Gruppe im Mittelfeld liegt, immer am geringsten.21

Die Daten deuten darauf hin, dass der durch Diuretika bedingte Blutzuckeranstieg einen anderen Krankheitswert hat als der im Rahmen eines idiopathischen Diabetes mellitus. In dieselbe Richtung weist auch eine Langzeit-Nachauswertung der SHEP-Studie.22 Durch verblindeten23 Vergleich personenbezogener Daten der bei Studienende 1991 überlebenden Patienten mit denen des nationalen Sterberegisters der USA ermitteln die Autoren Daten zur kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit der Teilnehmer über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 14 Jahren. Patienten, die bereits bei Studienbeginn an Diabetes erkrankt sind, haben sowohl unter Chlortalidon als auch unter Plazebo jeweils ein signifikant höheres Sterberisiko als die ohne Diabetes. Dies gilt auch für die Patienten (8,7%), die im Studienverlauf unter Plazebo einen Diabetes neu entwickeln. Dagegen ist das erhöhte Sterberisiko bei den Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes unter Chlortalidon (13%) weniger ausgeprägt und nicht signifikant. Die Sterblichkeit der Patienten mit vorbestehendem oder neu entwickeltem Diabetes in der Chlortalidon-Gruppe ist signifikant geringer als die der Diabetespatienten in der Plazebogruppe.22

Auch in der INSIGHT-Studie entwickeln im Verlauf von mindestens drei Jahren unter dem Diuretikum mehr Patienten (5,6%) einen Diabetes als unter dem Kalziumantagonisten (4,3%). Die Rate der kardiovaskulären Komplikationen (primärer Endpunkt) in dieser Subgruppe ist jedoch gleich (jeweils 0,2% der Gesamtgruppe).9

Die hier referierten nachträglichen Subgruppenanalysen sind sicher mit Vorsicht zu interpretieren. Sie sind jedoch zusammen mit den Ergebnissen in den Gesamtgruppen der Studien, nach denen die Diuretika mindestens so gut wie oder besser abschneiden als andere Antihypertensiva, die bislang beste Evidenz zur Frage der klinischen Bedeutung des diuretikabedingten Blutzuckeranstiegs. Eine Schädigung im Sinne eines erhöhten Risikos kardiovaskulärer Komplikationen durch den diabetogenen Effekt lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten. Im Gegenteil: Trotz ihrer blutzuckersteigernden Wirkungen sind niedrigdosierte Thiazide und Chlortalidon insgesamt die Antihypertensiva mit dem am besten belegten klinischen Nutzen.10

Der Blutzuckeranstieg unter Diuretika wird auf ihren kaliuretischen Effekt und dadurch bedingter reduzierter Insulinausschüttung zurückgeführt. Der Effekt kann durch Dosisreduktion, medikamentöse Prophylaxe eines Kaliumverlustes oder gegebenenfalls Kaliumsubstitution verhindert oder gemindert werden. Im Unterschied zum Diuretika-bedingten Diabetes geht eine Hypokaliämie unter Diuretikum (< 3,5 mmol/l) nach einer nachträglichen Auswertung der SHEP-Studie mit ungünstigerer kardiovaskulärer Prognose einher.24 Der Kaliumspiegel muss daher auch bei einer Behandlung mit niedrigdosierten Diuretika überwacht werden. Für einen ausgeglichenen Kaliumhaushalt ist zu sorgen.

Niedrigdosierte Thiaziddiuretika und Chlortalidon (HYGROTON) sind die Antihypertensiva mit dem am besten belegten klinischen Nutzen und sind daher Mittel der ersten Wahl bei Bluthochdruck.

Auch bei Patienten mit Diabetes mellitus schneiden die Diuretika in Subgruppenanalysen mindestens so gut ab wie andere Antihypertensiva. Ihre Nichtverordnung verschlechtert die Blutdruckeinstellung bei diesen Patienten, die meist eine Kombination benötigen. Wir bewerten sie daher auch bei Diabetes als Mittel der ersten Wahl zur Hochdruckbehandlung.

Aus randomisierten kontrollierten Studien ergibt sich kein Hinweis darauf, dass der geringfügige blutzuckersteigernde Effekt niedrigdosierter Diuretika Patienten im Sinne eines erhöhten Risikos kardiovaskulärer Komplikationen schädigt.

Hypokaliämie unter niedrigdosierten Diuretika geht jedoch mit verschlechterter kardiovaskulärer Prognose einher. Der Kaliumhaushalt ist daher bei Behandlung mit den Diuretika zu überwachen und auszugleichen.

  (R = randomisierte Studie)
  1 ALDERMAN, M.H. et al.: Hypertension 1999; 33: 1130-4
  2 DUNDER, K. et al.: BMJ 2003; 326: 681; 5 Seiten
  3 VERDECCHIA, P. et al.: Hypertension 2004; 43: 963-9
  4 WARRAM, J.H. et al.: Arch. Intern. Med. 1991; 151: 1350-6
R 5 CURB, J.D. et al.: JAMA 1996; 276: 1886-92
R 6 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: JAMA 2002; 288: 2981-97
R 7 WHELTON, P.K. et al.: Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1401-9
R 8 BROWN, M.J. et al.: Lancet 2000; 356: 366-72
R 9 MANCIA, G. et al.: Hypertension 2003; 41: 431-6
  10 IQWiG: Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver Wirkstoffgruppen als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit essentieller Hypertonie - Vorbericht, Febr. 2007
http://www.iqwig.de/download/A05-09_Vorbericht_Antihypertensive_Wirkstoffgruppen_als_Therapie_der_ersten_Wahl.pdf
R 11 ADVANCE Collaborative Group: Lancet 2007; 370: 829-40
  12 Mibe Arzneimittel: Fachinformation HYGROTON, Stand Dez. 2004
  13 Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Hypertension in Older People, Jan. 2001;
http://www.sign.ac.uk/pdf/sign49.pdf
  14 The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, Nov. 2003;
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf
  15 Brit. Hypertension Soc. Guidelines: J. Hum. Hypertens. 2004; 18: 139-85
  16 KAHN, N.A. et al. for the Canadian Hypertension Education Program: Can. J. Cardiol. 2005; 21: 657-72
  17 Deutsche Hochdruckliga: Leitlinien für die Prävention, Erkennung, Diagnostik und Therapie der arteriellen Hypertonie, Stand Nov. 2003; zu finden über
http://leitlinien.net
  18 European Society of Hypertension, European Society of Cardiology: Eur. Heart J. 2007; 28: 1462-536
  19 BfArM: Schreiben vom 7. Dez. 2007
  20 20 Mibe Arzneimittel: Schreiben vom 15. Okt. 2007
  21 BARZILAY, J.I. et al.: Arch. Intern. Med. 2006; 166: 2191-201
  22 KOSTIS, J.B. et al.: Am. J. Cardiol. 2005; 95: 29-35
  23 KOSTIS, J.B.: Schreiben vom 17. Dez. 2007
  24 FRANSE, L.V. et al.: Hypertension 2000; 35: 1025-30

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 18. Januar 2008

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