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Korrespondenz

UPDATE: ALPHA-LIPONSÄURE (THIOCTACID U.A.) BEI DIABETISCHER NEUROPATHIE

Ich bitte um Auskunft über den aktuellen Kenntnisstand zu Liponsäure. Die letzten a-t-Veröffentlichungen stammen aus 2000 und sind ja eigentlich auch eindeutig. Hat sich an der bisherigen a-t-Einschätzung etwas geändert?

NN (Name der Redaktion bekannt)
Interessenkonflikt: keiner

Alpha-Liponsäure (THIOTACID, Generika) ist als i.v.-Zubereitung und in Tablettenform in Deutschland zur Behandlung von "Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie" zugelassen.1,2 Als mögliche Wirkmechanismen werden eine Verbesserung des Blutflusses an den Nervenbahnen, Erhöhung des Glutathionspiegels sowie direkte antioxidative Mechanismen in Anspruch genommen. Alpha-Liponsäure ist ein typisch deutsches Phänomen: Sie wird in der Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) als "pathogenetisch begründbare" Therapie aufgeführt.3 In angelsächsischen Empfehlungen findet sie hingegen noch nicht einmal Erwähnung.4,5

Die Datenlage, ausschließlich vom THIOTACID-Anbieter in Auftrag gegebene Studien, bewerteten wir 1999 negativ (a-t 1999; Nr. 8: 81-2). Die in der methodisch mangelhaften Kurzzeitstudie ALADIN*6 erhobenen Effekte auf polyneuropathische Beschwerden bei intravenöser Behandlung ließen sich in der einzigen Arbeit mit längerer Verlaufsbeobachtung, der dreiarmigen ALADIN-III-Studie mit 509 Patienten,7 nicht reproduzieren: Weder unter alleiniger dreiwöchiger intravenöser Behandlung mit 600 mg täglich noch bei verlängerter Therapie mit Einnahme per os über weitere sechs Monate finden sich nach sieben Monaten Unterschiede in dem als primären Endpunkt gewählten Symptomscore ("Totaler Symptom Score", TSS**) gegenüber alleiniger Plazebobehandlung (Besserung im TSS unter Liponsäure p.o.: -3,98; Liponsäure p.o. plus i.v.: -3,99, Plazebo: -3,98).7

Zeitgleich wurde die ALADIN-II-Studie8 veröffentlicht, in der der Einfluss von täglich 600 mg oder 1.200 mg Alpha-Liponsäure per os auf elektrophysiologisch gemessene Nervenfunktionen am Unterschenkel geprüft werden. Die Studie scheitert jedoch an grotesken methodischen Mängeln. Von 299 eingeschlossenen Patienten gehen am Ende nur 65 in die Auswertung ein. 52 Studienteilnehmer brechen die Teilnahme vorzeitig ab, bei dem Großteil der verbliebenen Patienten werden offenbar unzureichende oder unplausible Messergebnisse erhoben. Die Studie, die ohnehin keine patientenrelevanten Endpunkte prüft, bleibt daher ohne jede Aussagekraft.

Seither sind zwei weitere herstellergesponserte Studien publiziert worden: In der in einem einzelnen Zentrum in Moskau durchgeführten SYDNEY*-Studie9 erhalten 120 Patienten mit symptomatischer sensomotorischer diabetischer Polyneuropathie 14 Infusionen entweder mit 600 mg Alpha-Liponsäure oder Plazebo. Der primäre Endpunkt TSS bessert sich nach drei Wochen unter Verum um 5,7 Punkte, unter Plazebo um 1,8 Punkte. Der Unterschied ist statistisch9 signifikant. In der vierarmigen multizentrisch (sieben Studienzentren in Israel und Russland) durchgeführten SYDNEY-2-Studie nehmen 181 Patienten fünf Wochen lang randomisiert täglich 600 mg, 1.200 mg oder 1.800 mg Alpha-Liponsäure per os oder Plazebo ein. Der TSS bessert sich unter Verum um 4,5 bis 4,9 Punkte, unter Plazebo um 2,9 Punkte, ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied. Eine Dosisabhängigkeit des Effekts ist nicht zu erkennen. 10 Angaben zur Randomisierung fehlen in beiden Studien. Auswahl der Patienten und Methoden zur Verblindung werden unzureichend beschrieben. Auffällig ist der geringe Nutzen von Plazeboinfusionen in SYDNEY - der Plazeboeffekt liegt bei polyneuropathischen Beschwerden üblicherweise bei bis zu 50%. Für den als Endpunkt gewählten Score (TSS) finden wir keine Studien zur Validierung, sodass die Relevanz des gemessenen Effekts unklar bleibt. Beide erlauben zudem keine Aussage über einen Langzeitnutzen. Die Evidenz aus veröffentlichten Untersuchungen steht somit im krassen Widerspruch zu der Empfehlung in der Fachinformation, nach der aufgrund der Chronizität der Erkrankung eine "Dauertherapie notwendig sein kann".

Die einzige echte Langzeitstudie, die Alpha-Liponsäure per os bei diabetischer Neuropathie prüft, kommt zu negativem Ergebnis: Die bereits 2005 beendete und, wie so oft bei Negativstudien (a-t 2010; 41: 1-3), lediglich als Abstract veröffentlichte Arbeit mit 460 Patienten findet nach vierjähriger Nachbeobachtung keinen Unterschied in einem als primären Endpunkt definierten Score, in den klinische Angaben und Nervenfunktionstests einfließen.11

∎  Die Bewertung des therapeutischen Nutzens von Alpha-Liponsäure (THIOCTACID, Generika) ändert sich unter Berücksichtigung neuer Studien nicht: Ein patientenrelevanter Nutzen ist nicht belegt. Insbesondere die beiden größten Studien mit längster Nachbeobachtung kommen zu negativem Ergebnis. Wir sehen für Alpha-Liponsäure keinen therapeutischen Stellenwert.

  (R = randomisierte Studie)
 1Meda Pharma: Fachinformation THIOCTACID 200 HR, Stand Aug. 2007
 2Meda Pharma: Fachinformation THIOCTACID 600 T, Stand Aug 2007
 3Deutsche Diabetes-Gesellschaft: Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der Neuropathie bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Stand Mai 2004; http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Neuropathie_Update_2004.pdf, Zugriff am 9. Juni 2010
 4American Association of Clinical Endocrinologists: Medical Guidelines for Clinical Practice for the Management of Diabetes Mellitus: Endocr. Pract. 2007; 13 (Suppl. 1): 1-68
 5NICE: Type 2 diabetes: full guideline, Stand Mai 2008; zu finden unter: http://guidance.nice.org.uk/CG66/Guidance/pdf/English
R6ZIEGLER, D. et al.: Diabetologia 1995; 38: 1425-33
R7ZIEGLER, D. et al.: Diabetes Care 1999; 22: 1296-301
R8RELJANOVIC, M. et al.: Free Rad. Res. 1999; 31: 171 -9
R9AMETOV, A. S. Diabetes Care 2003; 26: 770-6
R10ZIEGLER, D. et al.: Diabetes Care 2006; 29: 2365-70
 11ZIEGLER, D. et al.: Diabetologia 2007; 50 (Suppl. 1): Abstract 0138

 *ALADIN = Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy
SYDNEY = Symptomatic Diabetic Neuropathy
 **TSS: In dem offenbar nicht validierten Score werden Punktwerte für vier Symptome (einschießende Schmerzen, Brennen, Taubheitsgefühle und Kribbeln) je nach Häufigkeit und Schwere vergeben. Es sind Werte von 0 (be schwerdefrei) bis 14,64 (ständige, schwere Beschwerden in allen vier Bereichen) möglich.

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 18. Juni 2010

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