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vorheriger Artikela-t 2010; 41: 85-90 
Dokumentation

AUFSTIEG UND NIEDERGANG DES GLITAZONS ROSIGLITAZON (AVANDIA)

Die Glitazon-Antidiabetika (Thiazolidindione) hatten einen schlechten Start. Der erste Abkömmling, Troglitazon (REZULIN), dem zunächst Nebenwirkungen auf Plazeboniveau bescheinigt wurden, erwies sich bald als leberschädigend bis hin zu tödlichem Leberversagen (a t 1997; Nr. 12: 127). Glaxo Wellcome musste Troglitazon in den USA und Japan aus dem Handel ziehen, noch bevor es in Deutschland eingeführt werden konnte.

Das zweite Glitazon, Rosiglitazon (AVANDIA, in AVANDAMET, AVAGLIM) von SmithKline Beecham (SK Beecham) - später GlaxoSmithKline (GSK) - wurde hingegen innerhalb weniger Jahre zum weltweit meist verkauften Antidiabetikum mit Jahresumsätzen bis zu 3,3 Milliarden US-Dollar. Vorbereitung der Vermarktung, Markteinführung, Marketing, Risikomanagement und der sich abzeichnende Niedergang sind ein Lehrbeispiel, wie ein Produkt von der pharmazeutischen Industrie aufgebaut wird, wie Risiken verheimlicht oder heruntergespielt werden und wie es Behörden weltweit jahrelang versäumen, den kumulierenden Risikosignalen zu folgen und das Arzneimittel zum Schutz der Patienten vom Markt zu nehmen.

September 1998: In der Hauszeitschrift "Diabetes Observer" verspricht SK Beecham "neue Dimensionen in der Therapie des Typ-2-Diabetes"1: "Glitazone sensibilisieren die peripheren Gewebe für das körpereigene Insulin und bekämpfen so die der Erkrankung zu Grunde liegende Insulinresistenz."1 Die Firma bezieht sich auf nicht vollständig veröffentlichte Daten vom europäischen Diabetes-Kongress in Barcelona und weckt die Hoffnung, "dass es dem neuen Medikament gelingt, die Krankheitsprogression zu verzögern. Hinwiese auf positive Wirkungen auf das Pankreas gibt es bereits."1 Zudem sollen sich die Nebenwirkungen nicht wesentlich von denen unter Plazebo unterscheiden, lediglich eine Abnahme des Hämatokrits und "eine geringfügig stärkere Gewichtszunahme" sei häufiger beobachtet worden als unter Plazebo.1

Januar 1999: SK Beecham beantragt die Zulassung von Rosiglitazon bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA (seit Dezember 2009 umbenannt in EMA). In den folgenden Monaten wird Rosiglitazon in der Ärzte Zeitung und anderen werbenden Publikationen sowie auf Satellitensymposien als ein besonderes Antidiabetikum herausgestellt.

März 1999: W. MEISTER, Direktor Medizin bei SK Beecham, berichtet auf einer Pressekonferenz, dass Rosiglitazon innerhalb von 26 Wochen das HbA1c im Vergleich zu Plazebo um 1,1 bzw. 1,5 Prozentpunkte senkt. Erwartet werde zudem, dass Rosiglitazon auch dazu beiträgt, Diabeteskomplikationen zu verhindern. Belege für diese Hypothese liefert er nicht: Langzeitstudien seien "derzeit in der Planung".2

12. Mai 1999: Auf einem Satellitensymposium zur Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft nimmt das Thema Insulinresistenz breiten Raum ein. Basismaßnahmen wie Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität setzen große Willenskraft voraus, schreibt SK Beecham.3 Einfacher soll es mit Glitazonen gehen: Unter diesen "normalisiert sich die Insulinsensitivität der Zellen".3

25. Mai 1999: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA lässt Rosiglitazon zur Monotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 oder zur Kombination mit dem Biguanid Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) zu. Die Markteinführung folgt in den USA im Juni 1999.

Juni 1999: Der prominente Diabetologe J. BUSE (North Carolina, USA), Co-Autor einer Studie von SK Beecham mit Rosiglitazon, äußert in verschiedenen Vorträgen Bedenken, dass Rosiglitazon kardiovaskuläre Risiken bergen könne. Nach einem 2007 veröffentlichten Bericht des Finanzkomitees des US-Senats hat die Firma den Diabetologen systematisch mundtot gemacht: Nach Androhung rechtlicher Schritte und der Behinderung seiner akademischen Karriere sowie Intervention bei seinem Vorgesetzten unterschreibt BUSE, dass er seine Bedenken gegen Rosiglitazon nicht mehr öffentlich diskutieren werde.4

Gleichzeitig verstärkt die Firma die Werbebemühungen. Anlässlich der Scientific Sessions der American Diabetes Association, San Diego, behauptet SK Beecham, man könne "Komplikationen vermeiden: Zusätzlicher Schutz durch Thiazolidindione".5 Klinische Belege jenseits von Hypothesen und experimentellen Daten für den "zusätzlichen Schutz" gibt es aber nicht.

29. Juni 1999: Einen Monat nach Zulassung von Rosiglitazon in den USA beanstandet die US-amerikanische Arzneimittelbehörde zum ersten Mal Werbematerial zu Rosiglitazon, in dem Risiken für die Leber heruntergespielt und irreführende Behauptungen zur Wirksamkeit aufgestellt werden.6

1. September 1999: Die Aktien von SK Beecham fallen in den USA um einige Prozentpunkte. Auslöser sind 23 Berichte über erhöhte Leberenzyme, die der FDA in Verbindung mit Rosiglitazon zugegangen sind. Zwei Patienten müssen stationär behandelt werden. Analogien zu Troglitazon werden diskutiert sowie ein Gruppeneffekt der Glitazone. Die Firma bagatellisiert die Berichte: In der klinischen Erprobung habe es unter Plazebo bei 0,2% der Patienten erhöhte Leberwerte gegeben, unter Verum angeblich weniger.7

September 1999: Nach internen E-Mails, die anlässlich von Nachforschungen des US-Senats (Committee on Finance) 2010 öffentlich gemacht werden, klärt SK Beecham 1999 ab, ob ein direkter Vergleich mit dem Konkurrenzglitazon Pioglitazon für die Firma sinnvoll ist. Eine unveröffentlichte Auswertung auf der Basis historischer Daten ergibt jedoch eine eindeutige "no-go"-Entscheidung, und der Plan eines direkten Vergleichs der lipid- und blutzuckersenkenden Effekte der beiden Glitazone wird begraben. Diese Strategie ist ein weiterer Grund, warum herstellerfinanzierte Studien auffallend häufig zu Gunsten des Sponsors verlaufen (a-t 2010; 41: 1-3; siehe auch 18. März 2010).

Oktober 1999: Auf einem von SK Beecham gesponserten Symposium in Brüssel wird Rosiglitazon als "Mittel erster Wahl bei Typ-2-Diabetes" ausgerufen.8 "Wohl kaum ein anderes orales Antidiabetikum konnte schon vor der Zulassung solch eine Datenfülle bieten", so die Firma. Die Wirksamkeit sei bei "über 4.500 Typ-2-Diabetikern längst bewiesen".8

21. Oktober 1999: Das Arzneimittelkomitee der europäischen Zulassungsbehörde gibt ein negatives Votum und stimmt mit 14 von 25 Stimmen gegen die Zulassung von Rosiglitazon,9 wahrscheinlich wegen des Verdachts auf Lebertoxizität als Gruppeneffekt der Glitazone.10 Offensichtlich ist dem Komitee zudem der Indikationsanspruch - Monotherapie bei Typ-2-Diabetes und Kombination mit anderen Antidiabetika - zu breit.11

16. März 2000: Das EU-Arzneimittelkomitee empfiehlt im zweiten Anlauf mit 23 von 26 Stimmen die Zulassung - ausschließlich als Zusatz zur Behandlung des Typ-2-Diabetes bei nicht ausreichender Wirksamkeit von Sulfonylharnstoffen oder Metformin.9 Auch in Kanada wird das Glitazon im März zugelassen.

April 2000: In den USA erhält SK Beecham grünes Licht für die Erweiterung der Indikationen auf die Kombination mit Sulfonylharnstoff-Antidiabetika.12

15. Juli 2000: Rosiglitazon kommt in Deutschland als AVANDIA auf den Markt. Die Zusatztherapie mit Rosiglitazon verteuert die Behandlung mit Glibenclamid (EUGLUCON N, Generika)- oder Metformin-Nachfolgepräparaten um das 4- bis 15fache. Die Einführungswerbung "sehr gut verträglich" führt verordnende Ärzte und Patienten gezielt in die Irre. Unter der Überschrift "Vorsicht: bedenkliche Neuerung" fasst das a-t die Vorbehalte zusammen: kontinuierliche Gewichtszunahme unter der Einnahme, Berichte über Leberschäden, kardiotoxische Effekte im Tierversuch, in der klinischen Erprobung häufigere Myokardinfarkte als in den Kontrollgruppen, Wassereinlagerung, die eine Herzinsuffizienz auslösen oder verschlechtern kann, ansteigende Blutfettwerte, ausbleibender Eisprung bei Affen sowie Darmtumoren im Tierversuch. In zwei halbjährigen klinischen Studien ist lediglich der Einfluss auf den Surrogatparameter HbA1c geprüft - dosisabhängig sinkt dieser um 0,6% bis 1,2%. Klinische Endpunkte sind nicht untersucht. Fazit: "Die Marktzulassung eines derartigen Produktes können wir nicht nachvollziehen" (a-t 2000; 31: 66-7).

20. Oktober 2000: Die FDA mahnt GSK zum zweiten Mal wegen unzureichender Risikoinformationen in Rosiglitazon-Werbematerialien ab. Wie im Juni 1999 geht es um Verharmlosung der Leberrisiken und irreführende Wirksamkeitsbehauptungen,6,13 so wird beispielsweise eine Verringerung des HbA1c um 2,3% behauptet. Dieser Wert beruht jedoch lediglich auf einer Studie mit insgesamt 14 Patienten.13

1. November 2000: Vier Monate nach Rosiglitazon kommt in Deutschland das zweite Glitazon-Antidiabetikum in den Handel: Pioglitazon (ACTOS von Takeda). Das a-t kommentiert: "Pioglitazon verordnen heißt blind behandeln: Keine Phase-III-Studie ist vollständig veröffentlicht. Schutz vor diabetischen Folgeschäden und kardiovaskulären Erkrankungen ist überhaupt nicht geprüft. … Das Körpergewicht steigt, … mit herz- und muskelschädigender Wirkung ist zu rechnen" (a-t 2000; 31: 103).

2000/2001: Nach Zusammenschluss von SK Beecham und Glaxo Wellcome ist Rosiglitazon ein Produkt des Großkonzerns GlaxoSmithKline (GSK).

8. Februar 2001: Die FDA veranlasst, dass Warnhinweise in die Produktinformation von Rosiglitazon neu aufgenommen und vorhandene verschärft werden, insbesondere in Bezug auf Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen bei Kombination mit Insulin, sowie Wasserretention, die Herzinsuffizienz verschlechtern oder auslösen kann. Auch sind Hinweise auf Postmarketingberichte zu Leberschäden einschließlich Hepatitis und auf Anstieg von Leberenzymen bis hin zu tödlichem Leberversagen aufzunehmen.6

Mai 2001: In zwei Studien steigen die Spiegel des Gefäßendothel-Wachstumsfaktors (VEGF) unter Glitazonen im Vergleich mit anderen Antidiabetika oder alleiniger Diät um das Vier- bis Fünffache.14,15 Dies könnte die Glitazon-bedingten Ödeme erklären. Die Daten lassen folgern, dass auf vaskuläre Komplikationen - einschließlich diabetische Retinopathie - besonders zu achten ist (a-t 2001; 32: 64).

17. Juli 2001: Zum dritten Mal mahnt die FDA GSK ab wegen unzureichender Risikoinformation in Werbematerialien. Pharmareferenten und andere Firmenmitarbeiter hatten die Existenz verschärfter Risikoinformationen zu Rosiglitazon geleugnet. Da sich GSK wiederholt nicht an die Zusage gehalten hat, die Desinformationen einzustellen, verpflichtet die FDA die Firma zu einem mit der Behörde abgestimmten korrigierenden Anschreiben an die Fachkreise.6

20. Juli 2001: Weitere interne E-Mails, die neun Jahr später öffentlich gemacht wurden, offenbaren strategisches Verheimlichen von Daten durch den Konzern. Ein Mitarbeiter schreibt unter Bezug auf zwei Studien: "Diese lassen Rosiglitazon in ziemlich schlechtem Licht erscheinen, wenn die Leute sich das Ansprechen im Monotherapiearm ansehen. Das ist schwer zu erklären, und wir hoffen, dass diese (Studien, -Red.) nicht an das Tageslicht kommen."16

August 2001: Das a-t setzt Rosiglitazon auf die Negativliste für Pseudoinnovationen (a-t 2001; 32: 77-9): "Schutz vor diabetischen Folgeschäden und kardiovaskulären Erkrankungen ist bei Markteinführung überhaupt nicht geprüft."

6. September 2001: GSK/USA versendet die von der FDA im Juli 2001 geforderte "wichtige Korrektur" an die Fachkreise.17

21. September 2001: Während die Verordnungszahlen von Glitazonen rapide ansteigen, sehen die Arzneimittel-Richtlinien in Deutschland nur einen limitierten Einsatzbereich: "eine Untergruppe von Diabetespatienten, für die das therapeutische Potenzial von Metformin beziehungsweise Sulfonylharnstoffen ausgeschöpft ist - und die keiner Insulinbehandlung bedürfen." Zudem ist ein langfristiger Vorteil "für die bei Diabetes relevanten Endpunkte Mikro-/Makroangiopathie oder kardiovaskuläre beziehungsweise Gesamt-Mortalität" nicht nachgewiesen.18

November 2001: In Kanada warnen Gesundheitsbehörde und Hersteller gleich zweimal vor Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraerguss in Verbindung mit Rosiglitazon.19,20 Gegenanzeigen wie akutes Herzversagen, Herzinsuffizienz und Behandlung mit Insulin sind zu beachten. Ein Jahr nach der Zulassung überblickt die kanadische Behörde 166 Verdachtsberichte zu Rosiglitazon, darunter Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Störungen (n = 20) sowie Schädigung von Leber (10) und Blut (8). Drei Patienten sterben an Leberversagen, Lungenembolie oder Herzinfarkt (a-t 2002; 33: 14).21 Fast gleichzeitig postulieren texanische Forscher auf dem Kongress der American Heart Association kardioprotektive Effekte von Rosiglitazon - wieder einmal auf der Basis von Surrogatparametern: Reduktion von C-reaktivem Protein und von Matrix Metalloprotein 9, die als Marker für arterielle Entzündung und für Plaquerupturen gelten sollen.22

April 2002: Der Verdacht auf Leberschädlichkeit als Gruppeneffekt der Glitazone erhärtet sich: Auch unter Pioglitazon gibt es inzwischen mehrere Berichte zu schweren Leberschäden (a-t 2002; 33: 42).

Mai 2002: "Keinen Beleg für hepatotoxische Effekte" von Rosiglitazon finden drei Autoren nach Auswertung von 22 doppelblinden bzw. offenen Studien.23 Das Ergebnis verwundert nicht. Alle einbezogenen Studien sind von GSK gesponsert und zum Teil nicht nachvollziehbar, da sie nicht abgeschlossen bzw. nicht öffentlich zugänglich sind. Zwei der Autoren sind Mitarbeiter von GSK, der dritte ist als Berater aktiv, unter anderem für GSK. Schließlich bedanken sich die Autoren bei verschiedenen Personen, unter anderem für die Erstellung ("preparation") des Manuskripts, was an Ghostwriter denken lässt.

Juni 2002: Unter der Überschrift "Vorsicht ,neues Arzneimittel'!" kommentiert das a-t: Bedenken gegen Glitazone wegen Leberschädigung, Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und mangelnder Langzeiterfahrungen "werden vom Firmenmarketing und bezahlten Meinungsbildnern verschleiert - zum Schaden der Patienten" (a-t 2002; 33: 59-61). Die Strategie äußert sich in Artikeln der Ärzte Zeitung wie "Rosiglitazon - keine Hinweise auf Lebertoxizität"24 oder Erklärungsversuchen, dass Rosiglitazon und Pioglitazon im Gegensatz zu Troglitazon nicht zu einem toxischen Chinon oxidiert werden. Dies stehe "in Einklang damit, dass für die beiden neuen Substanzen bisher keine Belege für eine spezifische lebertoxische Wirkung vorliegen"25 sollen.

Dezember 2002: Die FDA erweitert die Produktinformation um einen Hinweis auf seltene Berichte über Herzinsuffizienz in Verbindung mit Rosiglitazon.26

2. September 2003: Die EMEA erweitert die Zulassung von Rosiglitazon auch zur Monotherapie, allerdings nur für Patienten mit Typ-2-Diabetes, für die eine Behandlung mit Metformin nicht infrage kommt.

Juli 2005: Aus Kanada kommen vier Berichte zu beträchtlicher Abnahme des HDL-Cholesterins unter Rosiglitazon. Der Effekt ist nach Absetzen des Glitazons reversibel. HDL-Werte und Triglyzeride sollten vor Behandlungsbeginn und unter der Therapie kontrolliert werden.27

5. September 2005: Positive Botschaften für Rosiglitazon - wie so oft auf der Basis von Surrogatparametern - werden auf einer GSK-Veranstaltung verbreitet:28 Glitazone sollen die Spiegel von Entzündungsfaktoren wie CRP reduzieren und eine Verdickung der Gefäßwand verhindern (siehe November 2001). Die Ärzte Zeitung titelt dazu: "Kann Rosiglitazon Diabetiker vor Herzinfarkt schützen?"28 Studien, die GSK zur Klärung dieser Hypothese ankündigt, erweisen sich später als Flop (siehe September 2006 und 7. Dezember 2006).

12. September 2005: GSK sucht nach weiteren Indikationen für seinen Bestseller. Anlässlich des Welt-Alzheimertages teilt die Firma mit, dass Rosiglitazon bei ALZHEIMER-Patienten geprüft wird.29 Auch die Verwendung zur Behandlung von Lipodystrophien bei HIV-Patienten wird erprobt.30

19. Dezember 2005: GSK warnt kanadische Ärzte vor neu auftretenden oder sich verschlechternden Makulaödemen. In den Postmarketingberichten gehen diese meist mit Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und peripheren Ödemen einher.31 Bei jedem Dritten bilden sich die Makulaödeme nach Absetzen des Glitazons nur langsam zurück. Die europäische Arzneimittelbehörde überblickt zu diesem Zeitpunkt 28 entsprechende Berichte zu Rosiglitazon und 35 zu Pioglitazon (a-t 2006; 37: 15-6).

September 2006: GSK visiert eine weitere Zielgruppe für Rosiglitazon an: gesunde Menschen mit gestörter Glukosetoleranz oder gestörter Nüchternglukose. In der von GSK mitfinanzierten DREAM*-Studie wird geprüft, ob Rosiglitazon bei diesen Menschen im Vergleich zu Plazebo die Häufigkeit einer Diabetesdiagnose senkt.32,33 Zwar wird eine Diabetesdiagnose im Verlauf von drei Jahren unter Verum seltener gestellt. Dennoch wirkt sich das Antidiabetikum ungünstig aus: Anwender nehmen mehr zu, haben häufiger periphere Ödeme und entwickeln signifikant häufiger eine Herzinsuffizienz (0,5% versus 0,1%). In der Tendenz nehmen auch andere kardiovaskuläre Komplikationen zu. Kommentar des a-t: "Die nicht zugelassene Anwendung zur Diabetesprophylaxe erachten wir als indiskutabel", die DREAM-Studie als Albtraum (a-t 2006; 37: 91-2).

7. Dezember 2006: Die ADOPT*-Studie wird veröffentlicht, ein Vergleich der Monotherapie mit Rosiglitazon, Glibenclamid und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die erstmals medikamentös behandelt werden müssen, auf der Basis des Surrogatparameters HbA1c-Senkung.34 Klinisch relevante Endpunkte werden nur als unerwünschte Ereignisse erfasst, aber von einem verblindeten Komitee bewertet. ADOPT bekräftigt den Verdacht auf erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Rosiglitazon: In der vierjährigen Studie kommt es unter Rosiglitazon signifikant häufiger als unter Glibenclamid zu schweren kardiovaskulären Erkrankungen (3,4% versus 1,8%). Vor allem die Rate an Herzinfarkten (1,8% vs. 1,2%) und Herzinsuffizienz (1,5% vs. 0,6%) ist unter Rosiglitazon häufiger. Ödeme kommen unter Glitazon ebenfalls signifikant häufiger vor (14,1% vs. 8,5%) und - besonders auffällig - Frakturen an unteren und oberen Extremitäten bei Frauen (9,3% vs. 3,5%; a-t 2007; 38: 23-4).

Dezember 2006: Der Jahresumsatz von Rosiglitazon erreicht 2006 mit 3,3 Milliarden US-Dollar seinen Höhepunkt.26

* DREAM = Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication;
ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial

Februar 2007: Zwei Monate nach Veröffentlichung der ADOPT-Studie warnt GSK in den USA in einem Dear Healthcare Provider Letter35 vor erhöhtem Frakturrisiko bei Frauen, die langfristig Rosiglitazon einnehmen (a-t 2007; 38: 32).

März 2007: GSK versendet in Deutschland einen fast gleich lautend formulierten Rote Hand Brief zum Frakturrisiko von Rosiglitazon.36 Auch Takeda muss jetzt für Pioglitazon vor erhöhter Frakturinzidenz bei Frauen warnen. Beide Firmen behaupten, dass die Ursachen der vermehrten Knochenbrüche nicht bekannt seien.36,37 Was sie verschweigen: Der Befund ist durchaus mit dem Wirkmechanismus der Glitazone vereinbar. Der von Glitazonen aktivierte Zellkernrezeptor PPAR-γ ** kommt auch im Knochen vor und reguliert dort die Differenzierung pluripotenter mesenchymaler Stammzellen zu Fettzellen oder Osteoblasten. Rosiglitazon beeinträchtigt in vitro und in Tierversuchen mit Nagern die Knochenneubildung (a-t 2007; 38: 39-40).

1. Mai 2007: Der Kardiologe S. NISSEN und K. WOLSKI reichen das Manuskript einer Metaanalyse zum kardiovaskulären Risiko von Rosiglitazon beim New England Journal of Medicine ein.26 Die Arbeit bekräftigt den Verdacht auf Kardiotoxizität von Rosiglitazon.

3. Mai 2007: Der Diabetologe S. HAFFNER (Texas, USA) faxt das brisante Manuskript der Metaanalyse von NISSEN an GSK. HAFFNER hatte den Text im Rahmen eines Peer-Reviews erhalten und den Gutachterauftrag angenommen, obwohl er beträchtliche Interessenkonflikte hat. Nach FDA-Unterlagen hat er seit 1999 von GSK 75.000 US-Dollar für Beratung und Vorträge erhalten.38 Der Bruch der Geheimhaltungsverpflichtung verschafft der Firma Zeit, eine Gegenkampagne aufzubauen (a-t 2008; 39: 22-3).

10. Mai 2007: Ein Treffen von NISSEN mit vier leitenden Mitarbeitern von GSK gleicht einem Katz-und-Maus-Spiel. Es geht um seine Metaanalyse zum kardiotoxischen Potenzial von Rosiglitazon. Die Glaxo-Mitarbeiter tun dabei so, als würden sie den Inhalt der Veröffentlichung, die ihnen eine Woche zuvor zugespielt wurde, nicht kennen. Und NISSEN sagt ihnen nicht, dass er die Veröffentlichung bereits eingereicht hat. Elf Tage später wird sie online publiziert. Aus Furcht vor Repressalien durch GSK nimmt NISSEN das Gespräch heimlich auf. Das ist im US-Bundesstaat Ohio legal. NISSEN äußert sich später in einem Interview, dass GSK ihn zu überreden versuchte, die Metaanalyse nicht zu veröffentlichen: Man habe Daten zu Rosiglitazon, die den seinen widersprechen würden. Man könne diese Daten im Rahmen einer gemeinsamen Studie mit NISSEN teilen. Retrospektiv kommentiert NISSEN: "Sie hatten keine widersprechenden Daten und sie wollten nie und nimmer bei irgendwelchen Analysen kooperieren."39,40

21. Mai 2007: Die Metaanalyse von NISSEN und WOLSKI wird elektronisch vorveröffentlicht. Nach Auswertung von 42 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt knapp 28.000 Patienten ergibt sich ein signifikant um 43% erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon im Vergleich zu Glibenclamid, anderen Diabetesmitteln oder Plazebo (Odds Ratio 1,43; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,03-1,98). Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität nehmen numerisch zu.41 In die Auswertung eingeschlossen sind neben veröffentlichten mindestens 24-wöchigen Untersuchungen wie DREAM32,33 und ADOPT34 von der FDA bereitgestellte Daten sowie Daten, die GSK im Internet über das Studienregister der Firma zur Verfügung stellt. Die Ergebnisse sind ein deutliches Risikosignal (a-t 2007; 38: 61-2). Während GSK öffentlich Methodik und Ergebnisse der NISSEN-Arbeit kritisiert, finden GSK-Mitarbeiter keine Angriffspunkte - im Gegenteil, der Forschungsleiter von GSK schreibt in einer internen E-Mail: "FDA, NISSEN und GSK kommen hinsichtlich des Risikos ischämischer Ereignisse zu ähnlichen Folgerungen. Das Risiko steigt um 30%42 bis 43%".39,44

**  PPAR-γ = Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ

23. Mai 2007: Die EMEA reagiert auf die Metaanalyse von NISSEN mit einer halbseitigen Presseerklärung. Ohne dass darin eine einzige Ergebniszahl erwähnt wird, ist bagatellisierend von einem "gering erhöhten Risiko von Herzinfarkten und kardiovaskulärem Tod" die Rede.43

5. Juni 2007: Offensichtlich in Kenntnis der Daten veranlasst GSK die Studienleitung der noch laufenden herstellergesponserten RECORD***-Studie45, eine ungeplante Zwischenanalyse zu publizieren, nach Einschätzung eines Komitees des US-Senats, um Zweifel an der NISSEN-Metaanalyse zu streuen.46 Nach Bewertung der drei begleitenden Kommentare eignet sich die Zwischenanalyse jedoch nicht dazu, die Sicherheitsbedenken zu entkräften. Im Hinblick auf Herzinfarkte ergibt sich ein numerischer Risikoanstieg (Hazard Ratio 1,16; 95% CI 0,75-1,81). Nach einer in einem der Kommentare präsentierten Metaanalyse der bisherigen Studien plus RECORD-Daten bleibt das Herzinfarktrisiko signifikant um etwa 30% erhöht.47 Das Herzinsuffizienzrisiko steigt in RECORD signifikant (1,7% vs. 0,8%; Hazard Ratio 2,24; 95% Konfidenzintervall 1,27-3,97; NNH = 111; a-t 2007; 38: 61-2).

GSK versucht, das Image von AVANDIA durch ganzseitige Anzeigen in großen US-Zeitungen zu verbessern, beispielsweise in der New York Times: "Seien Sie sicher. GSK gibt Ihnen die volle Unterstützung, um Sie und Ihren Arzt mit den Fakten über die Sicherheit von AVANDIA zu versorgen."48

30. Juli 2007: Zwei Beraterkomitees der FDA stimmen 22 zu 1 dafür, Rosiglitazon im Handel zu belassen - trotz des erhöhten Risikos kardialer Ischämien. GSK kommentiert dies in einer Pressemitteilung als "positiv für Patienten". Die FDA-Berater machen aber auch deutlich, dass Einschränkungen für das Glitazon erforderlich sind.49 Der Vorsitzende des Expertengremiums C. J. ROSEN skizziert die Grundzüge der "Rosiglitazon-Story": "Ein neues ,Wundermittel', voreilig und mit falschen Argumenten von einer geschwächten unterfinanzierten Behörde zugelassen, die dem Druck der Industrie ausgesetzt ist, hat Patienten unangemessenen Schaden zugefügt." Er fordert als Konsequenz, bei neuen Arzneimitteln für Typ-2-Diabetes in den zulassungsrelevanten Studien künftig primär klinische Endpunkte anstelle von Surrogatparametern wie HbA1c zu prüfen, auch wenn dies mehr kostet (a-t 2007; 38: 79-80).50

14. August 2007: Nach Auswertung von Postmarketingberichten zu unerwünschten Wirkungen verschärft die FDA die Warnhinweise für die Glitazone Rosiglitazon und Pioglitazon. Während der Therapie sollen Ärzte sorgfältig auf Zeichen von Herzinsuffizienz wie rasche Gewichtszunahme, Kurzatmigkeit und Ödeme achten.51

Oktober 2007: Die Verkäufe von AVANDIA sind nach der NISSEN-Metaanalyse im dritten Quartal 2007 um 38%52 eingebrochen und Rosiglitazon von Rang 2 auf Rang 4 der Haupteinnahmequellen von GSK abgerutscht. Innerhalb eines Jahres hat sich der weltweite Umsatz von 3 Milliarden Dollar mehr als halbiert (a-t 2008; 39: 22-3).53

1. November 2007: Die kanadische Gesundheitsbehörde Health Canada schränkt die Zulassung von Rosiglitazon ein: keine Anwendung mehr zur Monotherapie oder zur Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. Als Ausnahme gilt nur, wenn Metformin kontraindiziert oder unverträglich ist. Das Glitazon darf in keinem Stadium der Herzinsuffizienz verwendet werden. Eine Dreifachtherapie unter Gebrauch von Rosiglitazon war schon zuvor ausgeschlossen worden.55

***  RECORD = Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes

14. November 2007: Die FDA verschärft die Warnhinweise. In der "Boxed Warning" muss jetzt auf die NISSEN-Metaanalyse zum erhöhten Risiko von Myokardischämien einschließlich Angina pectoris und Herzinfarkt hingewiesen werden.56

24. Januar 2008: Die EMEA erweitert die Risikohinweise. In den Produktinformationen soll gewarnt werden, dass die Anwendung von Rosiglitazon bei ischämischer Herzkrankheit und/oder peripherer arterieller Erkrankung "nicht empfohlen" wird. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist das Glitazon kontraindiziert. Insgesamt soll nach Ansicht der EMEA der Nutzen des Glitazons den Schaden überwiegen.57

Februar 2008: Trotz weiter fallender Umsätze von AVANDIA betont der scheidende GSK-Chef J.P. GARNIER, die Firma strebe an, den "früheren Glanz" des Antidiabetikums wiederherzustellen.58 Offenbar denkt er dabei an die zu dem Zeitpunkt noch laufende RECORD-Studie - und an eine Durchhaltebotschaft für die Aktionäre.

25. März 2008: Die FDA mahnt GSK in einem "Warning Letter" ab. Nach Inspektion der Firmenzentrale beanstandet die Behörde, dass der Konzern Daten zu 20 wichtigen Studien von 2001 bis 2007 zur Sicherheit von Rosiglitazon nicht bzw. nicht rechtzeitig mitgeteilt hat. Die FDA erachtet die Verstöße als "schwerwiegend und möglicherweise symptomatisch für ein Versagen der Postmarketing-Berichterstattung" der Firma. Aus dem vorangegangenen Schriftwechsel gehe nicht hervor, wie GSK künftig die Übermittlung der Pflichtinformationen sicherstellen will. Studien wie 49653/211 zur Überprüfung des Herzinsuffizienzrisikos und RECORD sind zwar von der europäischen Zulassungsbehörde angefordert worden. Die Daten sind aber auch der FDA mitzuteilen, da die Studiendesigns eindeutig auf unerwünschte Wirkungen angelegt sind.59

8. April 2008: In einer Pressemitteilung reagiert GSK auf den Warnbrief der FDA. Die Firma verspricht unter anderem zusätzliches Training der Angestellten. GSK habe der FDA im September 2007 einen korrigierten AVANDIA-Jahresreport übermittelt60 - zu dieser Zeit lief allerdings die Inspektion der Firmenzentrale bereits einige Wochen.

Oktober 2008: Die amerikanische und die europäische Diabetes-Gesellschaft sprechen sich in einem Konsensuspapier erstmals ausdrücklich gegen die Verwendung von Rosiglitazon aus.61 Zeitgleich fordert die amerikanische Verbraucherorganisation Public Citizen das Verbot des Glitazons und weist erneut auf dessen Lebertoxizität hin. Nach Analyse von Public Citizen hat die FDA zwischen 1997 und 2006 14 Berichte über Leberversagen in Verbindung mit Rosiglitazon erfasst, bei denen andere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. Die Sterblichkeit ist wie bei Leberversagen durch Troglitazon hoch (86%, zwölf Patienten; a-t 2008; 39: 115).62

26. Januar 2009: Nach Auswertung von 23 randomisierten kontrollierten Studien bewertet das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Rosiglitazon und Pioglitazon als nicht ausreichend untersucht. Es fehlen Belege für einen Zusatznutzen bei makro- und mikrovaskulären Folgekomplikationen und Mortalität im Vergleich zu alternativen Therapieoptionen.63 Dem nicht hinreichend belegten Nutzen stehen aber Risiken wie die Zunahme von Herzinsuffizienz sowie von Frakturen bei Frauen gegenüber.63,64

21. Februar 2010: Die Kontroverse um Rosiglitazon erreicht das European Heart Journal. In einem Schreiben an die Herausgeber versucht der GSK-Forschungsleiter M. SLAOUI, das Journal zu bewegen, ein bereits online veröffentlichtes Editorial von NISSEN aus dem Internet zu entfernen und nicht in der Printversion zu publizieren. Es sei voller "unzutreffender Darstellungen und Spekulationen jenseits des Bereichs wissenschaftlicher Auseinandersetzungen".65 Die Herausgeber widersetzen sich dem inakzeptablen Zensurversuch: "Wir können Bedenken, Daten oder abweichende Meinungen nicht unterdrücken - wir müssen diese aufgreifen und mit Daten, Zahlen und Plausibilität füllen. Nur dadurch entsteht Fortschritt."66

25. Februar 2010: Ein Blogger zieht eine interessante Parallele: "Wenn Arzneimittel wie Autos behandelt würden".67 In den ersten drei Quartalen 2009 hat die US-amerikanische Nonprofit-Organisation Institute for Safe Medication Practices mehr als 1.000 Berichte über Todesfälle in Verbindung mit Rosiglitazon erfasst.68 Im Vergleich dazu sind in den USA seit 2000 89 Menschen in Toyota-Autos gestorben, die unkontrolliert beschleunigt hatten.69 Der Autobauer hat deshalb weltweit 8 Millionen Autos in die Werkstätten zurückbeordert. Und der Konzernchef entschuldigte sich vor dem US-Kongress mit großem Bedauern. GSK hingegen versucht, die Senatoren zu diskreditieren, die in einer Dokumentation den Kenntnisstand zu Rosiglitazon aufgearbeitet haben.67

18. März 2010: Befürworter von Rosiglitazon haben auffällig häufig finanzielle Verbindungen zu Pharmaherstellern, lässt eine systematische Übersicht von 202 Artikeln von 180 Autoren erkennen. Eingeschlossen sind Leitlinien, Metaanalysen, Übersichten, klinische Studien, Editorials, Kommentare und Briefe, in denen das kardiovaskuläre Risiko von Rosiglitazon thematisiert wird. Von den Autoren, die das Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon als günstig beurteilen, sind bei 94% (29 von 31) finanzielle Verbindungen zu Pharmaherstellern bekannt, von denjenigen, die die Gefährdung ungünstig bewerten, lediglich bei 28% (18 von 65), von den neutral bewertenden bei 38% (32 von 84).70

17. Juni 2010: Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) schließt Glitazone, abgesehen von medizinisch begründeten Einzelfällen, von der Verordnungsfähigkeit zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung aus. Ausschlaggebend ist, dass Studien zufolge "die Behandlung mit Glitazonen sowohl zu Knochenbrüchen als auch gravierender Herzschwäche führen" kann. "Wir sind der Auffassung, dass Patienten sowohl vor nutzlosen als auch besonders vor schädlichen Therapien geschützt werden müssen", kommentiert der Vorsitzende des G-BA.71 Eine rechtskräftige Entscheidung steht aus.

28. Juni 2010: NISSEN und WOLSKI publizieren eine Aktualisierung ihrer Metaanalyse: Auch bei Einschluss der Daten aus der RECORD-Sudie bleibt ein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Rosiglitazon bestehen.72 Gleichzeitig erscheint eine Auswertung von Krankenversicherungsdaten durch FDA-Mitarbeiter. Einbezogen sind Daten von mehr als 200.000 Medicare-Begünstigten, die 65 Jahre oder älter sind und eine Therapie mit Rosiglitazon oder Pioglitazon begonnen haben. Diese Beobachtungsstudie deutet ein höheres kardiotoxisches Potenzial von Rosiglitazon an.73

30. Juni 2010: Indien überholt die FDA und stoppt den indischen Arm der multinationalen TIDE****-Studie, in der unter anderem das kardiotoxische Potenzial von Rosiglitazon und Pioglitazon direkt verglichen wird. Die indische Arzneiüberwachung informiert die 19 indischen Prüfzentren über den sofortigen Abbruch. Zuvor hatte GSK dementiert, dass zunehmend Patienten weniger entwickelter Länder in die TIDE-Studie einbezogen werden, weil sich in den USA und anderen Industrieländern zu wenige Patienten bereit erklärt hätten, an der Studie teilzunehmen.74

9. Juli 2010: Aufgrund der neuen Erkenntnisse befasst sich jetzt auch die EMA wieder mit Rosiglitazon.75 Ausschlaggebend sind insbesondere die aktualisierte Metaanalyse von NISSEN72 und eine von der FDA initiierte vergleichende Auswertung73 von Krankenkassendaten zu Rosiglitazon und Pioglitazon (siehe 28. Juni 2010). Die EMA will die Bewertung bis Ende Oktober 2010 abgeschlossen haben.

****  TIDE = Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Evaluation

12. Juli 2010: Die US-Senatoren M. BAUCUS und C.E. GRASSLEY übermitteln der FDA eine 158-seitige Dokumentation, in der belegt wird, dass "GSK Studien, in denen Probleme mit AVANDIA auftraten, offensichtlich nicht zeitgerecht veröffentlicht hat" und dass "AVANDIA Teil des GSK Ghostwriting Programms ist".76 So schreibt ein GSK-Mitarbeiter in einer internen Mail: "siehe beigefügtes Manuskript, das für HAFFNER ‚ghost written' ist… Das Rohmanuskript ist noch nicht an den Autor gegangen."76

13.-14. Juli 2010: Nach einem Bericht der Presseagentur Reuters will GSK in den USA etwa 10.000 Klagen mit Zahlung von 460 Millionen Dollar vergleichen.77 Wie schon zuvor bei ähnlichen Anlässen bestätigt GSK die Meldung nicht. Nach Einschätzung einer Großbank könnte die finanzielle Belastung durch Schadenersatzklagen mehrere Milliarden Dollar betragen, im Falle eines Marktverbots bis zu 6 Milliarden.78

Am 13. Juli beginnt bei der FDA eine Gutachtertagung zu Rosiglitazon (siehe auch Seite 77). Der FDA-Mitarbeiter MARCINIAK kritisiert nach Sichtung eines Teils der Rohdaten die Auswertung der RECORD-Studie. Mehrere Patienten mit Verdacht auf kardiovaskuläres Ereignis seien bei der Auswertung der Daten nicht berücksichtigt worden.79 Von den 33 FDA-Beratern stimmen schließlich zwölf für die Marktrücknahme von Rosiglitazon, zehn für den Marktverbleib mit verschärften Warnhinweisen und deutlichen Anwendungseinschränkungen, sieben für den Marktverbleib mit zusätzlichen Warnungen und drei für keine weiteren Maßnahmen.80 GSK fasst das Ergebnis noch am gleichen Tag in firmeneigener Gewichtung für die Presse zusammen: "Die Mitglieder des Komitees stimmten dafür, keine Veränderungen an den bisherigen Produktinformationen vorzunehmen bis hin zu zusätzlichen Warnungen und Restriktionen (20) bzw. zur Rücknahme vom US-Markt (12)." Die Firma werde "mit der FDA im besten Interesse der Diabetespatienten weiterarbeiten".81

15. Juli 2010: Einen Tag nach der Abstimmung der FDA-Berater startet der GSK-Konkurrent Takeda in den USA eine groß angelegte Werbekampagne für Pioglitazon.82

21. Juli 2010: Die FDA lässt bis auf Weiteres die Aufnahme von Patienten in die von der Behörde angeforderte TIDE-Studie stoppen, in der unter anderem die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon und Pioglitazon verglichen werden soll (siehe 30. Juni 2010 und Seite 78), und weist GSK an, die Prüfzentren und Ethikkommissionen über die Ergebnisse der FDA-Anhörung vom 13. und 14. Juli 2010 zu informieren. Nach Abschluss der Bewertung der Erkenntnisse aus der Anhörung und der neuen Daten will die Behörde über das weitere Vorgehen hinsichtlich Rosiglitazon und der TIDE-Studie entscheiden.83 Kritiker erachten die Studie als unethisch, weil die kardiovaskulären Risiken einer der Vergleichssubstanzen - Rosiglitazon - offensichtlich ungünstiger sind.84 Eine Entscheidung der FDA zu Rosiglitazon steht aus.

Das a-t hat von Anfang an von der Verordnung von Rosiglitazon (AVANDIA) abgeraten. Inzwischen sind Risiken wie Herzinsuffizienz und Knochenbrüche gut belegt. Selbst ein Jahrzehnt nach Markteinführung fehlen jedoch direkte Nachweise, dass Glitazone tatsächlich Komplikationen von Diabetes mellitus verhindern.85 Die Gesundheitssysteme der Welt geben jährlich Milliardenbeträge für das Prinzip Hoffnung aus.

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 SK Beecham: Diabetes Observer Nr. 1, Sept. 1998
2 MEISTER, W. (SK Beecham), zit. nach Ärzte Zeitung vom 22. März 1999, Seite 15
3 SK Beecham: Hintergrundinformation Insulinresistenz zum Satelliten-Symposium Rosiglitazon, 34. Jahrestagung der Deutschen Diabetesgesellschaft
4 Committee Staff Report to the Chairman and Ranking Member, Committee on Finance United States Senate, Nov. 2007, The Intimidation of Dr. John BUSE and the Diabetes Drug Avandia; zu finden unter
http://finance.senate.gov/ Õ Buse
5 SK Beecham: Diabetes Observer Nr. 3 1999
6 FDA: Warning Letter an GSK vom 17. Juli 2001
7 Scrip 1999; Nr. 2470: 25
8 SK Beecham: Diabetes Observer Nr. 4 1999
9 EMEA: Final opinion of the Committee for Proprietary Medicinal Products on the granting of a marketing authorisation for rosiglitazone, 16. März 2007
10 Scrip 1999; Nr. 2484: 21
11 Scrip 1999; Nr. 2486: 23
12 Scrip 2000; Nr. 2529: 19
13 FDA: Warning Letter zu AVANDIA an SK Beecham vom 20. Okt. 2000
R  14 EMOTO, M. et al.: Diabetes 2001; 50: 1166-70
R  15 BABA, T. et al.: Diabetes Care 2001; 24: 953-4
16 Avandia and its Risks, GSK Confidential Documents. New York Times;
http://documents.nytimes.com/avandia-and-its-risks?ref=policy#document /p5
17 GSK: "Important Correction of Drug Information", Dear Healthcare Provider Letter vom 6. Sept. 2001
18 Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien - Thiazolidindione ("Glitazone"). Dt. Ärztebl. 2001; 98: C1970-1
19 GSK, Health Canada: Dear Doctor Letter vom 13. Nov. 2001
20 Health Canada: Warnmitteilung vom 29./30. Nov. 2001
21 Scrip 2001; Nr. 2668: 23
22 Scrip 2001; Nr. 2700: 27
23 LEBOVITZ, H.E. et al.: Diabetes Care 2002; 25: 815-21
24 Ärzte Ztg. vom 10. Juli 2002
25 PETERSEN, K.U.: Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2002; 52: 423-9
26 NISSEN, S.E.: Eur. Heart J. 2010; 31: 773-6
27 Can. Adv. React. Newsl. 2005; 15 (3): 2
28 MARX, N. zit. nach Ärzte Ztg. vom 5. Sept. 2005
29 GSK: Neuer Ansatz: Diabetes-Medikament könnte Alzheimer-Patienten helfen. Pressemitteilung vom 12. Sept. 2005
R  30 VAN WIJK, J.P.H. et al.: Ann. Intern. Med. 2005; 143: 337-46
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R  32 The DREAM Trial Investigators: Lancet 2006; 368: 1096-105
R  33 The DREAM Trial Investigators: N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1551-62
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36 GSK (D): Erhöhte Inzidenz von Frakturen bei Frauen unter Langzeitbehandlung mit Rosiglitazon, Rote Hand Brief, März 2007
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82 WILSON, D.: Actos Ads Jump on Avandia's Setback. The New York Times, 16. Juli 2010;
http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/07/16/actos-ads-jump-on-avandia-woes/?pagemode=print
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84 Scrip 2010; Nr. 3507: 1,3
85 JUURLINK, D.N.: JAMA 2010; 304: 469-71

© 2010 arznei-telegramm, publiziert am 20. August 2010

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